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信息标题：依普利酮（原料+片+胶囊+分散片）
信息类型：合作信息 一级类别：原料药
二级类别：其他医药原料药
发布日期：2009-09-22
有 效 期：2014-06-30
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| 依普利酮（原料+片+胶囊+分散片）项目简介
一、项目背景
近年来高血压病的发病率逐年上升，欧美一些国家约为20%，我国1991年的调查结果显示为11.8%。高血压是冠心病、脑猝、心力衰竭、肾衰竭最主要的发病因素，并且其与糖、脂代谢紊乱密切相关。依普利酮可降低高血压人群的血压水平，可有效地控制心、脑血管病的发生率。
高血压病的治疗药物随着对高血压病认识的深入而不断发展，现在已形成6大类：利尿药、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、α-受体阻滞剂和血管紧张素受体抑制剂。如何选择和合理应用降压药物，近几年有较大进展。
醛固酮可不依赖于A-TⅡ和升高的血压而独立地在高血压和其他心血管疾病中引起损害。作为一个非选择性的醛固酮受体阻断剂，螺内酯可以有效地抑制醛固酮的这些不利作用，但同时也具有许多不良反应，如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。依普利酮对醛固酮受体具有选择性，对雄激素和孕激素受体亲和力低。
高血压在大多数国家中是一个重要的健康问题，它牵涉到20%的成年人。1991年普查显示，我国高血压患病率已达11.26%，较1979—1980年10年间增高25%，即90年代初，我国已有高血压患者9500万。据1996年调查，这种升高的势头仍在持续。目前统计资料显示，我国现有的高血压患者已达1.2亿，每年新增300万以上。1998年我国脑血管病居城市居民死亡原因第二位，在农村居首位。按年死亡率每10万人口分别为138和113，全国每年死亡超过100万，存活的患者500—600万，其中75%以上留有不同程度的残废，造成个人、家庭、社会的沉重负担。国内外大量研究已证明，高血压是脑猝中的主要危险因素。80年代以来，高血压病及由其引起的一系列心血管疾病已引起人们的高度重视，开发、研制各种新型降压药已成为国内外许多机构的主要课题。目前全球市场上已有100多种降压药，新的药物仍在不断开发。当前抗高血压药物仍主要需要解决下面三个问题：一是效果，包括降压、稳定血压和保护靶器官少受损伤；二是病人的依从性，包括使用方便、不良反应少、病人的生活质量不受影响；三是经济问题，要求抗高血压的治疗使病人和社会均能承受。
上世纪80年代问世的血管紧张素转换酶抑制剂（ACE I）和90年代出现的沙坦类药物是目前使用较广泛的两类抗高血压药物。它们主要作用于肾素—血管紧张素—醛固酮系统中的血管紧张素的生成和作用的发挥，发挥抗高血压作用。但是，目前的研究发现血浆中醛固酮与高血压后期的器官损伤有着密切的关系，即使在醛固酮的水平在正常范围内也是如此。因此，抑制醛固酮在体内在生物学活性对于提高高血压病人的生活质量和生存期都有着重要意义。依普利酮的发明对于达到这一目的起到了很好的开端。
依普利酮是一种口服高选择性醛固酮受体拮抗剂，通过竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合，拮抗醛固酮与上皮（如肾脏）和非上皮（如心脏、血管和脑）组织中的盐皮质激素受体结合。醛固酮通过与盐皮质激素受体的结合诱导肾脏对钠离子的重吸性以及还有其它可能的机制升高血压。因此依普利酮的主要药效表现为减少Na+及液体潴留而降低血压。依普利酮在体外与受体（雄激素受体、黄体酮受体、糖皮质激素受体）的结合活性较螺内酯弱。该品对其它受体基本无影响。
法玛西亚（Pharmacia）公司研制开发的依普利酮于2002年9月获得美国FDA批准上市，商品名为Inspra，规格为25毫克、50毫克和100毫克。其作用特点是半衰期较长，一天服用一次，即可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。依普利酮对轻到中度高血压具有良好的疗效，病人的耐受性好。在2003年，美国FDA又批准了依普利酮治疗急性心肌梗死后充血性心力衰竭的新适应症，临床研究证实依普利酮对于改善急性心肌梗死后左心室收缩功能异常（心脏射血分数≤40%）和有充血性心力衰竭临床依据的稳定病人的生存率有着很好作用。因此，开发依普利酮口服制剂在中国上市后将为广大医生和患者提供更理想的治疗手段，创造要观的社会效益和经济效益。
二、国外有关该产品的研究现状和生产情况的综述
两项针对研究前舒张压在95～114mmHg的病人进行的固定剂量、安慰剂对照、8～12周单一药物治疗研究评价了依普利酮的抗高血压作用。在这两项研究中，611例病人随机分配接受依普利酮、140例病人随机分配接受安慰剂治疗。接受依普酮治疗的病人每日剂量为25～400mg，1次或分为2次服用。接受依普利酮每日50～200mg治疗的病人的低谷时坐姿收缩压和舒张压均有明显的下降，与安慰剂相比收缩压低6～13mmHg、舒张压低3～7 mmHg。这些结果也得到24h动态血压监护（ABPM）评估的证实。24h动态血压监护评估的数据表明依普利酮每日1次或2次口服能够在整个给药间期维持抗高血压疗效。然而，当依普利酮每天日总剂量在100mg时,50mg每日2次给药比100mg每日1次给药降压作用大得多，降低低谷时腕部血压（4/3mmHg）和ABPM（2/1mmHg）。
依普利酮在急性心肌梗死后心力衰竭中的疗效和安全性研究（EPHESUS）是一项多国多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，研究病人为急性心肌梗死（MI）后第3～14天临床稳定期伴左心室功能不全（左心室射血分数[LVEF]≤40%）和有糖尿病或充血性心力衰竭临床证据（检测、胸部X线或S3有肺充血征象）之一者。病人允许接受标准的心肌梗死后药物治疗和进行冠状动脉支架或冠状动脉搭桥术治疗。随机接受依普利酮治疗的病人起始剂量为25mg每日一次，如果病人的血钾＜5.0mEq/L，在4周后增加到目标剂量50mg每日一次。在研究期间在任何时候，如果病人的血钾≥5.5mEq/L则减量或暂停给药。共有6632例病人（其中9.3%在美国）参加了EPHESUS研究。大部分病人（75%）检测或X线检查有肺充血，64%的病人Killip分级为II 级。平均左心室射血分数为33%，平均加入时间为心肌梗死后7天。心肌梗死指数的既往病史有高血压（60%）、冠状动脉疾病（62%）、血脂异常（48%）、心绞痛（41%）、II型糖尿病（30%）、陈旧性心梗（27%）和心力衰竭（15%）。除了依普利酮外，病人还接受标准的心肌梗死治疗，包括阿司匹林（92％）、ACE抑制剂（90%）、β—阻滞剂（83%）、硝酸盐（72%）、袢利尿剂（66%）或HMG—CoA诱导酶抑制剂（60%）。EPHESUS的共同主要终点包括（1）因任何原因死亡的时间；（2）第一次因心血管事件死亡（指突然心源性死亡或因为充血性心力衰竭进展、中风或其它心血管原因死亡）或因心血行之有效事件住院（指因充血性心力衰竭进展、室性心律失常、急性心肌梗死或中风等住院）的时间。对于因任何原因死亡的共同主要终点，依普利酮组有478例死亡（14.4%），安慰剂对照组有554例死亡（16.7%）。使用依普利酮的死亡危险性下降了15%[危险比等于0.85（95%可信限0.75～0.96，logrank检验P=0.008）]。因心血管原因死亡主要归结于猝死、急性心肌梗死和充血性心力衰竭。按照以上定义的心血管原因死亡或住院的共同主要终点的第一次发生时间，依普利酮组要长于安慰剂组（危险比0.87，95%可信限为079～0.95，P=0.002）。包括心血管原因死亡和心血管原因住院（房性心律紊乱、心绞痛、充血性心力衰竭进展、心肌梗死、中风、室性心律紊乱或其它心血管原因）的第一次发生时间在内的分析显示危险比为0.92的较小作用（95%可信限为0.86～0.99， P=0.028）。联合终点（包括联合所有原因住院和死亡）主要受心血管原因死亡率的影响。在研究亚组中，伴有糖尿病但没有充血性心力衰竭临床征象的病人和大于75岁的病人使用依普利酮的效果不佳。
三、国内有关该品研发现状与生产、使用情况的综述
目前依普利酮原料和制剂在我国均未上市和进口。我公司自行研发了依普利酮片剂、胶囊、分散片，目前已经完成了全部临床前研究工作。依普利酮治疗高血压：推荐起始给药剂量为50mg，每日1次。对于50 mg、每日1次达不到预期降压效果的病人，依普利酮的剂量可增加到50 mg，每日2次。最高剂量为100mg/天。治疗心肌梗死后充血性心力衰竭：推荐剂量为50mg，每日1次。最好从25 mg每日1次开始，按照病人的耐受情况在4周内逐步增加到50mg每日1次。
鉴于以上信息，可以认为依普利酮制剂是一安全、高效的抗高血压药，有广阔的临床应用前景。参照在国外上市的依普利酮片的规格，为方便临床给药，我们研制开发的依普利酮片剂规格为25mg/片，按《药品注册管理办法》规定，本品作为化学药品3.1类（已在国外上市销售的原料药及其制剂）申报。
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