4月11日，为进一步规范双特异性抗体类抗肿瘤药物的临床研发，CDE发布《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，面向业界征求意见。由于针对多个抗原的双特异抗体结构与功能存在特殊性，意见稿就临床试验风险控制、最佳给药策略的确定、临床试验设计、免疫原性、生物标志物开发等方面提出了需要特别关注的问题，帮助企业科学地开展临床研究。

近两年，双抗药物研发进入快车道，成为继PD-1、CAR-T、抗体偶联药物等热门赛道之后的又一风口。在国内，罗氏的艾美赛珠双抗2018年获批成为第一款双抗药物；2020年底安进/百济神州的贝林妥欧双抗药物获批上市，包括康方生物、康宁杰瑞、信达生物、百济神州、复宏汉霖等企业接踵而至，开启双抗新格局。

“小而美”能否成为新路径？

在肿瘤药领域，国内PD-1的竞争格局已让不少创新型企业开始转变商业化思路。

最近，和铂医药与AZ就双特异性抗体（HBM7022）项目的开发与商业化合作引起业界广泛关注。不仅仅是因为其获得了高达3亿多美元的付款，以及基于未来其销售额的特许权使用费。更亮眼的是，AZ将全面接手其所有临床前的研发工作，费用全部由后者承担。相当于说，前者发现了“富矿”，卖给后者开发，利益共享。

透视这一案例，成立仅7年的和铂医药选择的策略是：减少商业化成本，快速变现反哺其他管线研发。3月底，其同时靶向肿瘤抗原B7H4和T细胞共刺激分子4-1BB的双特异性抗体在国内临床申请获批，这是典型的“小而美”的发展逻辑。2016年成立至今收入全部来自于对外授权与合作。2020年末，艾伯维买断了其新冠病毒抗体ABBV-47D11的开发权，和铂医药不再参与该产品后续的临床开发和商业化运作。而从AZ的角度来讲，双抗新赛道具有战略投资价值。

国内创新型企业与跨国药企的合作有了新景象。事实上，梳理国内几家典型的Biotech公司，不难发现，已经或正在布局商业化的企业最大的共同点就是“借外力”。康方生物和康宁杰瑞也没像恒瑞、百济、信达等把商业化放在自己肩上，康方生物选择投入正大天晴的怀抱；康宁杰瑞将恩沃利单抗的临床和商业化权利卖给了思路迪医药，后者转手又将国内商业化权利交给了先声药业。

随着“小型生物技术公司是创新原动力，跨国企业是创新价值放大的助推器”的生态环境逐渐在国内形成，可否大胆做出猜测：未来国内“小而美”的公司会不会成为跨国药企并购的标的？以辉瑞为例，去年67亿美元收购了一家中型Biotech公司，获得了13条临床管线近一半进入或即将进入临床Ⅲ期。另一笔22.6亿美元的收购投向了在CD47领域全球领先的公司。事实上，石药集团也斥资收购了Biotech。“通过早期投资+后期授权购买的方式低成本寻找重磅炸弹药物将是医药创新很重要的途径。”有业内人士称，美国的Amicus是“小而美”生物公司的典型代表：规模不大，但研发实力强劲。其员工数量150名左右，其市值超过10亿美元。被需要、全球领先，当更多真正创新成果不断出现，中国“小而美”的企业纳入世界级药企体系或许就是时间问题。

在创新力上见高低

正如《意见稿》强调的，双抗研发需进一步为创新清障，注重以临床需求为导向的设计与开发思路。

康方生物的凯得宁单抗（AK104）已于去年9月向NMPA递交了用于治疗复发或难治性宫颈癌的上市申请；康宁杰瑞的KN046的非小细胞肺癌、胸腺癌等适应症处于关键临床，很快国产双抗也将陆续上市。复宏汉霖前不久也宣布PD-L1/TIGIT双抗HLX301临床试验申请获得受理。据不完全统计，目前仅国内至少近十款处于Ⅲ期临床、20余款处于Ⅱ期临床。纵观这些双抗作用靶点非常多样，PD-L1/4-1BB、EGFR/MET、CD3/CD20等均是热门靶点。

不过，仍考验创新力。2021年默克在研的Bintrafuspalfa(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)遭遇连续4项临床试验失败，给双抗研发蒙上了阴影。目前全球已有4款双抗产品上市，首款上市药品卡妥索单抗获批适应症为癌性腹水，但上市后因销售额表现不佳，2017年宣布退市。一年前，国内凌腾药业在全球范围内重启该药物的上市流程。第二款上市双抗药品为安进研发的博纳吐单抗。2020年销售额3.79亿元，影响其销售额的主要原因是半衰期只有2个小时，降低患者用药依从性。百济神州已获得该药引进授权，纳入优先审评。第三款上市双抗为罗氏研发的艾美赛珠单抗，该药打破了血友病只依靠Ⅷ因子的替代疗法。2020年全球销售额达23.35亿美元，2018年已在国内上市。此外，艾美赛珠单抗用于治疗存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病获CDE的优先审评。由于罗氏中国区在肿瘤板块：“老三驾马车”贝伐珠单抗和曲妥珠单抗、利妥昔单抗持续遭受生物类似药的强烈冲击，整体肿瘤业务收入仍在下滑，双抗药物被寄予厚望。

分析人士认为，“目前国内双抗药物的产业链集中在中上游环节。众多企业通过研发外包服务降低研发成本，影响上游的主要因素为生物反应器的类型及培养条件。同时由于双特异性抗体易引起聚合体情况，对抗体的纯化提出更高要求。”但他认为，尽管如此，2021年全球畅销药前10的药品品种中，有4款是抗体药物，具备差异化竞争力的双抗仍大有可为。