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正大天晴、信达、再鼎纷纷入局!ROS1赛道持续升温
发布时间: 3/3/2023 9:09:52 AM         

来源:药渡

撰文:江湖之远    编辑:丸子


ROS1(c-ros Oncogene 1 Kinase)是一种受体酪氨酸激酶的编码基因。1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现,并于2007年首次在非小细胞肺癌(NSCLC)患者样本和细胞系中发现ROS1融合,阳性率1%—2%。虽然ROS1基因融合在非小细胞肺癌患者中占比仅为1%-2%,但肺癌的高发病率意味着,受ROS1融合影响的该类患者数量更多,因此ROS1融合最常见于非小细胞肺癌。ROS1作为肺癌驱动基因,已经被证实为非常有潜力的非小细胞肺癌治疗靶点,吸引了国内外众多药企入局,如辉瑞、施贵宝、罗氏等MNC和正大天晴、信达、再鼎等国内企业。



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ROS1市场潜力释放
目前至少有55种ROS1融合形式在成人和儿童的多种癌症类型中被发现,如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌,结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性血管皮内细胞瘤等。
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不同肿瘤中的ROS1融合蛋白
ROS1融合基因在NSCLC中的发生率大约为2%-3%,多以染色体间重排为主,常见于年轻人、不吸烟的肺腺癌患者。
2020年全球最新数据显示,中国约有82万新发肺癌患者,其中85%为非小细胞癌。以2%-3%患病率计,国内每年ROS1基因重排患者规模在2万人左右,再加上其他肿瘤ROSI重排患者,预计未来市场规模大概率会高于10亿元。
市场规模巨大,而当前国内获批用于ROS1基因重排的治疗药物,仅有克唑替尼和恩曲替尼这两款。虽然疗效确切,但大部分患者在现有药物治疗一段时间后会产生耐药性,因此针对ROS1突变的新药物研发已经迫在眉睫。

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ALK-ROS1抑制剂在ROS1赛道分得一杯羹
ROS1与ALK并称两大“钻石”突变,这两者高度同源,在ATP结合区序列有高达77%的相似度,而存在的大多数差异则发生在保守区域,所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。
由于ALK的发现及开发均早于ROS1,所以大多数相关上市药物大都先以ALK的身份用于临床,而其对ROS1的疗效则是在开发过程中慢慢才发现的。
克唑替尼在临床上最先使用于ALK突变的NSCLC。后来的临床试验发现:对于ROS1阳性NSCLC患者,克唑替尼无论在客观缓解率、无进展生存期、总生存期还是持续缓解时间上都展现出不俗的疗效。FDA在2016年批准克唑替尼用于ROS1突变的NSCLC,也是首次获批上市的ROS1-TKI。
但克唑替尼也有不足:难以穿透血脑屏障,颅内疗效有限。
由辉瑞和基石药业共同研发的洛拉替尼是针对ALK及ROS1的三代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),能够很好的透过血脑屏障。洛拉替尼已于去年7月正式登录中国,获批的适应症为ALK突变的NSCLC。
临床前研究显示,洛拉替尼也能够很好地抑制ROS1及常见耐药突变。正在进行的Ι/Ⅱ期临床期临床研究部分结果初步表明,洛拉替尼对ROS1阳性NSCLC患者显示出了很好的整体性和颅内活性。目前其针对晚期或转移性ROS1阳性NSCLC的关键Ⅱ期临床研究已经在国内启动。
国内药企中,众多药企围绕ALK-ROS1靶点展开了激烈的角逐。正大天晴的TQ-B3101目前处于领先位置,已于去年6月向NMPA提出上市申请,用于治疗ROS1阳性NSCLC。试验表明,在提高整体缓解率的基础上,TQ-B3101能够很好的透过血脑屏障,对于脑转移患者控制情况非常好。
齐鲁的伊鲁阿克也是一款高选择性的ALK-ROS1抑制剂,已经于2021年7月向NMPA递交了上市申请,不过申报的适应症为ALK突变的NSCLC治疗,其针对ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究还在进行中,目前已经取得积极结果。
目前国内布局ALK/ROSI靶点的药企还有复创医药的复瑞替尼、新竹医药的XZP-3621、亚盛医药的APG-2449和泽璟医药的奥卡替尼等,大都处于Ι期临床阶段,适应症普遍集中在ALK/ROS1阳性的NSCLC上。

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NTRK-ROS1抑制剂为ROS1赛道再添一把火

NTRK是近年来一个非常火热的靶点。NTRK即神经营养因子受体酪氨酸激酶,TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关,NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素。
由于ROS1和TRK结构相似,多个已上市及在研药物已经把NTRK/ALK/ROS1列为一个整体,是众多药企和科研院所选择的热门研发方向。
罗氏的恩曲替尼,是国内唯一获批针对ROS1阳性NSCLC的NTRK /ROS1靶向药,目前恩曲替尼已经在NTRK 和ROS1靶点上各斩获了一个适应症。
在国内市场,一场围绕NTRK/ALK/ROS1抑制剂的没有硝烟的争夺战已经打响。他雷替尼(Taletrectinib)是一款在研的新一代ROS1和 NTRK高选择性、强效TKI,可穿越血脑屏障。它最初由第一三共开发,葆元医药于2018年12月获得了该药全球独家权益。2021年6月,信达生物获得与葆元医药在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)共同开发和商业化该药的权益。去年2月,他雷替尼被CDE纳入突破性治疗品种,用于治疗ROS1阳性NSCLC。
临床前研究结果显示:他雷替尼对于ROS1 G2032R和L2026M突变敏感,而且同时具有较好的入脑性,具有治疗克唑替尼耐药患者的潜力。目前他雷替尼用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的多中心2期临床试验正在进行中。
瑞波替尼(Repotrectinib)是Turning Point研发的一款靶向于ROS1/NTRK TKI。去年5月10日,Turning Point宣布瑞波替尼获得FDA授予的第三个突破性治疗认证,被授予用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者,这些患者之前曾接受过一种ROS1靶点抑制剂治疗且未接受过铂类化疗。
2020年7月,再鼎医药与Turning Point 达成授权许可协议,再鼎医药将获得瑞波替尼在大中华区的独家开发和商业化权利。再鼎通过与Turning Point合作获得瑞波替尼这个明星产品,可以快速切入ROS1靶点赛道。去年6月3日,BMS宣布计划耗资41亿美元收购美股上市公司Turning Point医疗,也获得一张宝贵的ROS1靶点“门票”。
令人兴奋的是,瑞波替尼Ι/Ⅱ期临床TRIDENT-1研究的数据显示,在经TKI治疗且已确定ROS1 G2032R突变的患者中,瑞波替尼的cORR依然能够达到59%,而且在应答的患者在EXP-2, 3, 4队列中均被观察到。这也就意味着瑞波替尼对G2032R的疗效可能与前序治疗线数无关。

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高选择性ROS1抑制剂给ROS1赛道指明一条路
ROS1抑制剂大都为非选择性药物,而真正的ROS1选择性药物,目前尚未有突出的实质性特点和显著的进步,因此高选择性ROS1抑制剂的研发任重而道远。下面介绍一款十分有潜力的高选择性ROS1抑制剂——NVL-520。
肿瘤精准医疗公司Nuvalent研发的NVL-520是一种强效、高选择性的新一代小分子ROS1抑制剂,不仅可以克服ROS1耐药突变,而且具备高血脑屏障穿透能力,同时因其ROS1靶点对NTRK的选择性非常高,避免了抑制NTRK带来的中枢神经毒性。
初期数据表明,NVL-520对ROS1耐药突变具有较强的活性,包括常见的耐药突变ROS1 G2032R ,且安全性良好。

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结语
坦率而言,目前的ROS1靶点市场远远没有达到最终的天花板。
受耐药性和专一性等因素影响,ROS1靶向药的应用范围被大幅缩减,这也导致目前药物的市场规模并不能代表最终的天花板。如果潜力逐步释放,那么ROS1靶点市场可能会出现数倍的增长。
虽然ROS1市场水涨船高,但竞争也愈发激烈。后面参赛的药企需要更加重视差异化创新,在克服耐药突变、选择专一性、血脑屏障穿透性和低毒性等多方面下足功夫,方能从ROS1 赛道突围成功。

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