近期，美国基因疗法研究公司Intellia Therapeutic在其第四季度财报中宣布，合作伙伴诺华已结束镰状细胞疗法OTQ923 / HIX763的开发。

据悉，OTQ923/HIX763是诺华与Intellia合作开发的一种基于CRISPR/Cas9基因组编辑的造血干细胞（HSCs）疗法，用于治疗镰状细胞病（SCD）。该疗法将表达胎儿血红蛋白的基因导入患者造血干细胞，目前正处于1/2期临床试验研究。

两家公司最早于2015年12月签订了长达5年的研发合作计划，希望凭借CRISPR/Cas9技术加速CAR-T疗法以及造血干细胞疗法的体外开发。并于2018年12月双方再次扩大协议，除了双方将继续致力于推进CRISPR/Cas9技术的应用外，还将诺华的LNP递送技术扩展到在研项目当中。

无独有偶，另一国际巨头药企葛兰素史克（GSK）也在2022年的第四季度，先后与三家细胞治疗公司解除关于TCR疗法的项目合作。曾经火热的细胞/基因疗法，如今却被大药企“割爱”，细分领域未来路在何方？

多款产品遭大药企冷处理

昔日“流量明星”热度不再？

曾经，以CAR-T技术为代表的基因疗法一经问世，便以“天价”与“革命性”疗法的名头赚足了市场的眼球。在引发公众热议的同时，各大药企纷纷入局基因疗法赛道。

然而，作为全球第一款获批上市的CAR-T疗法Kymriah的拥有者诺华制药，却在逐渐“退热”。根据诺华此前公布的2022年财报数据显示，Kymriah在报告期内全年销售额仅为5.36亿美元，同期比下降9%。这款于2019年上市的产品，似乎开始遭遇瓶颈，这也让Kymriah成为目前所有CAR-T中唯一一款营收下滑的产品。

遭受这股“退热潮”影响的不仅只有诺华。在2022年年底，另一国际巨头GSK就先后解除与三家细胞治疗公司关于TCR疗法的项目合作，引发市场震动：

市场观点认为，这一系列的行为在某种方面或是源自于GSK经历了研发管线换帅，其研发策略必然有所调整；另一方面，也传递出GSK对TCR-T疗法的不确定态度。

随后，这一不确定的态度得到企业官方证实。前不久，GSK明确宣布：“终止在细胞与基因疗法方向的研发投入”。短短3个月终止3项细胞疗法合作项目，GSK做出的选择，已经让细分市场不无“寒意”。

此外，不少研发企业也相继结束项目开发。

2023年2月22日，一家名为Graphite Bio的镰状细胞病基因疗法研发企业，在自家旗下nula-cel疗法刚进入临床不久，在评估后就选择推出该领域并决定终止开发nula-cel项目的开发。

同日，另一家研发公司Sangamo公司也选择停止镰状细胞疗法的研发。据悉，Sangamo堪称基因编辑领域，大药企合作的人气王，其合作伙伴不乏吉利德、辉瑞、武田制药、诺华、赛诺菲这些国际大药企。但在2022年1月6日，赛诺菲将镰状细胞病候选药物SAR445136的完全控制权归还给Sangamo。

有市场观点认为，相关的技术疗法在实体瘤领域还未能有实际性突破，目前对应的相关患者群体市场存量不大，增量也十分有限。相较于其他药物，基因药物价格贵，普通患者难以负担，而且疗法具有“一次性”的特点，患者在接受治疗后基本都能够得到治愈，市场规模也在不断的“缩小”，市场前景并不明朗。

前沿赛道开始内卷

研发企业何去何从

细胞/基因疗法不仅面临上文所提到的市场问题，还面临靶点集中的困境。

目前，市面上已经获批上市的、或是临床进展较为领先，有望近年上市的基因疗法，主要都集中在CAR-T这一技术衍生的各类靶点产品上。

随之而来的第一大矛盾，是CAR-T产品在实体肿瘤领域的治疗应用效果十分有限。全球已获批上市的CAR-T产品，所对应的适应症都是用于治疗多种不同类型的血液系统恶性肿瘤，但在市场占比超过90%的的实体瘤领域，CAR-T疗法却进展缓慢，困难重重。

有专业分析认为，与血液肿瘤的靶点大多单一且具有特异性不同，实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）很少，目前发现的肿瘤高表达的抗原多为肿瘤相关抗原（TAA），在正常组织中也有表达。这就带来了很高的脱靶风险，安全性成为关键问题。

事实上，实体瘤具有干扰T细胞转运进行免疫逃逸的机制。一方面，与血液肿瘤细胞呈分散状不同，实体瘤往往形成坚实的团状物，加上丰富的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和血管，形成了一层天然的物理屏障；另一方面，一些实体瘤会抑制某些趋化因子的分泌。趋化因子与其受体的相互作用会促进T细胞向肿瘤微环境的迁移。同时，CAR-T细胞表面也缺乏与实体瘤分泌的趋化因子相匹配的相关受体，造成CAR-T对肿瘤部位的归巢能力差。从应用领域限制了产品市场。

第二大矛盾则是，基因疗法因其特殊性，难以做到像其他药物一般实现大规模批量生产。生产成本高、放量少带来的研发成本平摊，也导致了CAR-T产品的价格居高不下。家庭难以承担、医疗保险难以覆盖以及治疗可支付性问题等都限制了产品市场。

根据Nature期刊的一篇综述，仅仅只是细胞治疗药物，2021年全球管线中就有2073种。这又进一步给相关的研发企业增加了竞争压力，领域专注的企业生存情况不容乐观。

就在2022年9月，世界红细胞载药公司Rubius Therapeutics就宣布裁员75%，砍掉了两条临床研发管线。上市身价曾高达18亿美元，市值已缩水至不足1亿美元，大面积裁员、缩减研发管线、积极转型……这一系列艰难的努力并没能挽救 Rubius Therapeutics。日前，这家公司已申请进行清算和解散。

但仍有市场观点认为，基因疗法的市场前景还未到无路可走的地步。

在国内，已经上市的则有以传奇生物为代表的CAR-T产品Carvykti。据悉，Carvykti是全球第2款BCMA CAR-T疗法，2022年2月28日，传奇生物宣布，其自主研发的细胞治疗产品西达基奥仑赛，在美国FDA成功获批。这是首个国内自主研发在海外获批的细胞疗法。

根据公司公告，产品2022年全年合计1.34亿美元，约为人民币9.24亿人民币。Carvykti在海外的挂网单价已经接近49万美金，可见产品的全年销售量只有寥寥数百份，且平摊每个季度来看，产品销售更显动力不足，表现还有待观望。

事实上，就在近期，科济药业的CAR-T管线CT041，已经展开了针对胃癌实体瘤的临床试验。据悉，CT041则是由科济药业研发的一种潜在全球同类首创的、靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。

此外，细胞/基因疗法的另一技术路径TCR-T疗法的研究也在实体瘤取得突破，市场关注度不断提升。

2021年3月，Immatics公司宣布开发的TCR细胞疗法，在剂量递增临床试验的早期阶段就显示出抗癌活性。接受治疗的10名患者中，8位患者的肿瘤体积缩小，1位患者获得部分缓解，结果表明TCR-T疗法治疗实体瘤初步临床结果积极。

本土企业加速布局TCR-T领域，进而推动TCR-T疗法行业发展。2020年9月，FDA批准香雪制药控股子公司香雪精准的 TCRT-ESO-A2 的新药临床试验申请，这是国内首个TCR-T项目获FDA临床试验许可。据悉，该临床试验项目是针对实体瘤治疗的国内首个TCR-T项目，用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01，肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的实体瘤。

国内企业还有天科雅、可瑞生物、复星凯特、药明巨诺、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、深圳宾德生物等多家药企已布局TCR-T细胞疗法。

此外，国外还频频传出通用型TCR-T疗法的消息。如果能够成功实现，对基因疗法产品来说意义重大，或能有效改善治疗的可支付性问题，进一步改善市场前景。

短期而言，细胞/基因疗法的市场前景谈不上乐观；随着新技术、新研究的不断推进，细胞/基因疗法的未来是否依然存在转机，一切有待时间验证。