作为男性，世界公认患病率最高的当属肺癌，而作为女性，与肺癌并列“最富钱景”的疾病则应当是乳腺癌，全球范围内超200亿美元的市场规模，也成为了无数药企的必争之地。

       而另一方面，近年来全球ADC药物在研管线靶点虽呈现出多样化发展的趋势，但目前主要集中在HER2靶点，比例高达38.4%，远超其他ADC靶点药物，且适应症95%在肿瘤领域，包括乳腺癌，胃癌等。

       当乳腺癌遇上HER2-ADC赛道，又将爆发出怎样的增量市场？

       十年征途，剑在弦上

       近日，国内HER2 ADC赛道再传喜讯。浙江医药宣布，其旗下新码生物的 HER2 ADC 药物ARX788 用于治疗 HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的随机、开放、对照、II/III 期多中心临床研究期中分析已达到预设的有效性标准，浙江医药已经向 CDE 提交沟通申请，申请提前终止研究并递交新药上市申请。

       ARX788为新一代采用非天然氨基酸技术实现定点偶联的HER2-ADC药物，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌等。

       ARX788研发历程

       图片来源：新码生物官网

       2013年浙江医药与ARX788的原研企业Ambrx达成合作，获取其大中华区开发和商业化权利，后将其让给子公司新码生物，之后，ARX788在新码生物手里开始长达十年的研发征程。

       2015年6月，新码生物完成ARX788的三批中试和临床前研究。

       2016年ARX788在澳洲完成首例患者给药。

       2017年启动单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的I期临床研究，该临床研究已达到研究终点，部分受试者还在持续接受后续治疗。

       2019年启动单药治疗HER2阳性晚期转移性胃癌及胃食管连接部腺癌患者的I期临床研究，该临床研究在包括中山大学肿瘤防治中心等在内的5家研究中心同时开展，目前该试验已顺利完成。

       2020年进入乳腺癌II/III期临床研究，该临床研究正在包括复旦大学附属肿瘤医院等在内的86家研究中心同时开展，国内入组440人，适应症为：HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。

       2021年进入胃癌II/III期临床研究，该临床研究正在包括中山大学肿瘤防治中心等在内的104家研究中心同时开展，被纳入突破性治疗品种。

       在2022年12月，新码生物公示临床阶段产品ARX788的HER2阳性晚期乳腺癌 II期研究结果。结果显示客观缓解率ORR为71.4%（5/7），确认的ORR为57.1%（4/7），疾病控制率DCR为100%，中位ARX788治疗时间为7.2个月。

       这就表明ARX788在接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中表现出优秀的抗肿瘤活性，此前针对HER2阳性实体瘤患者的I期临床研究也表明，针对既往接受过 T-DM1 和 DS-8201 治疗失败的患者，ARX788 仍能带来临床缓解。此外ARX788安全性方面也是可控的，没有报告与药品有关的严重不良反应，没有报告肺炎/间质性肺部疾病。

       亮眼的实验数据也为其提前终止研究并递交新药上市申请奠定了坚实的基础，如果进展顺利，ARX788将成为首 款国产乳腺癌HER2 ADC药物。

       然而，就在去年，ARX788却险些惨遭“抛弃”。

       2022年10月基于对管线策略的重新审视，ARX788 的原研公司Ambrx由于过战略重组和业务更新，终止了这一项目的海外开发，全球范围内只保留中国区的开发，一时ARX788成了Ambrx的“弃儿”。

       还好值得庆幸的是，新码生物在此情况下并没有放弃，在Ambrx按下暂停键的5个月后，ARX788很为新码生物争气，即将成功撞线为其十年征途画上圆满句号。

       前有猛虎，后有追兵

       就在浙江医药向CDE提交提前终止ARX788研究并递交新药上市申请的前几天，NMPA官网最新公示，阿斯利康和第一三共联合开发的注射用Enhertu（DS-8201）已正式在中国获批上市，获批适应症是适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，这对于中国乳腺癌患者来说，着实是一个重磅喜讯。

       至此，国内上市的有三款靶向HER2 ADC药物，分别是罗氏的Kadcyla（TDM-1）、第一三共的Enhertu（DS-8201）、荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48），其中Kadcyla和Enhertu的获批适应症涵盖乳腺癌，而RC48的获批适应症是用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者，并非乳腺癌。所以，显而易见，目前在国内乳腺癌HER2 ADC赛道尽是外研药的天下。

       在DS-8201获批上市前，国内大部分药企对标的都是第二代ADC药物罗氏的T-DM1，做me too或me better产品。目前在乳腺癌治疗领域，根据全球乳腺癌用药销售情况来看，作为全球首 款被批准用于实体瘤的ADC药物，T-DM1的销售额仍占半壁江山，暂时依旧是“霸主”地位。但第三代ADC药物DS-8201的强势发展，已经把第二代ADC药物拍倒在了沙滩上，至少数据上显示，近年来T-DM1销售额增长缓慢，甚至出现下滑。

       而从目前的市场反馈来看，DS-8201可谓下山猛虎，甚至堪称HER2 ADC的天花板。目前DS-8201获批的适应症已有HER2阳性乳腺癌二、三线治疗以及HER2低表达乳腺癌的治疗，尤其是其在HER2低表达乳腺癌中的应用，使DS-8201成为第一款用于HER2低表达乳腺癌的疗法，这一点上相当于重新定义了乳腺癌亚型的分类标准及治疗方式，具有划时代意义。

       同时，除了乳腺癌，DS-8201在治疗表达HER2的胃癌、不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌等其它癌症类型中也表现出良好的疗效。根据第一三共的2022财报，该药2022年销售额为约合12.38亿美元，同比上涨超190%（2021年约合4.26亿美元），增长显著。

       而回到ARX788上，DS-8201的早一步登录中国市场，一定程度上对ARX788的上市后销售份额或将产生不利影响。同时，更不容乐观的是，仅国内领域也有多款乳腺癌HER2 ADC已经处在临床III期，根据浦银国际研究院披露的资料，目前处于临床试验阶段的国产乳腺癌HER2 ADC管线达15条，其中5条管线处于 III 期临床（荣昌生物的RC48、恒瑞医药的SHR-A1811、复兴医药的FS-1502 等），另8条管线处于II期临床，赛道竞争趋于白热化。

       国内主要治疗乳腺癌的HER2 ADC竞争格局

       图片来源：浦银国际

       仅从表面上来看，似乎已经有了当初PD-1的市场局面，虽ARX-788能在众多竞争对手中“脱颖而出”确是其优势所在，也是国内最可能斩获首 个收获期的国产乳腺癌HER2 ADC药物，但面临的“前后猛虎，后有追兵”的拥挤赛道，势必不轻松。

       好在再强的竞争对手，也会有弱点。DS-8201的有效载荷DXd在疗效出众的同时，也在临床试验中表现出喜树碱类药物的胃肠道毒 性特征。除此之外，近期发表于ESMO Open的一项研究再次示警：尽管DS-8201带来了可观的生存获益，但会引起间质性肺病（ILD）或肺炎重大不良事件。

       因此，就算是DS-8201或许并非无懈可击，这也给ARX788的未来发展留下很大的遐想空间。另外，此前ARX788 针对HER2阳性实体瘤患者的I期临床研究也表明，针对既往接受过 T-DM1 和 DS-8201 治疗失败的患者，ARX788仍能带来临床缓解。相信ARX788在保证疗效的同时尽可能提升安全性，超越DS-8201也是有可能的。

       结 语

       是骡子是马得拿出来遛遛，只有在临床试验和临床实践中见真章。ARX788显而易见在HER2 ADC赛道捷足先登，即将带领国产HER2 ADC药物开启新时代。

       ARX788这个曾经的“弃儿”，或将成为国内乳腺癌HER2 ADC领域未来的“宠儿”，在中国这块新药沃土开花结果，让我们拭目以待。

       参考资料：

       1.新码生物官网

       2.《终于等到你！乳腺癌ADC药物DS-8201首次在中国获批》乳腺癌互助圈，2023年2月25日

       3.《HER2 ADC 竞争加剧，安全性和定价或是维迪西妥关键优势》浦银国际研究院，2023年2月27日

       4.《DS-8201“猛虎在前”，HER2 ADC赛道正愈发激烈？荣昌、乐普、恒瑞、科伦争相突围》美柏医健，2022年12月27日