羟丙基纤维素在缓控释制剂和黏附制剂中的应用

张   辉  王小翠  徐 玲  徐晓玉
（重庆西南大学药学院/重庆市药效评价工程技术研究中心，重庆400716）

摘要: 目的:综述药用辅料羟丙基纤维素(HPC)在缓控释制剂和黏附制剂中的应用。

方法:查阅有关文献,进行分析总结。结果:羟丙基纤维素在成膜包衣及缓控释制剂、黏附制剂这两种新剂型中有着较好的应用前景。

结论:羟丙基纤维素性能优越，在改进制剂工艺,提高制剂质量,增加新剂型等方面具有较大潜力。

关键词：羟丙基纤维素；药用辅料；制剂
Hydroxypropyl cellulose in innovation preparations of application
ZHANG Hui,WANG Xiao-cui,XU Ling , XU Xiao-yu*
(College of Pharmaceutical Sciences,Southwest University/ Pharmacological Evaluation Engineering Research Center of Chongqing,Chongqing 400716)
Abstract: Objective: Summarizing the applications of Hydroxypropyl cellulose in innovation pharmaceutical preparations. Methods: Consulting relevant literatures andmaking analysis and summary. Results: Hydroxypropyl cellulose in new preparations (adhesion preparations, slow controlled release formulation) and granule-coating preparations have very good application prospects. Conclusion: Hydroxypropyl cellulose (HPC) is a kind of superior performance, in improving the preparation technology, raise its quality, increase new dosage form with larger potential aspects of Pharmaceutical excipients
Key words: hydroxypropyl cellulose; Pharmaceutical excipients; pharmaceutical preparations

羟丙基纤维素(Hydroxypropyl Cellulose，HPC)是一种水溶性的非离子纤维素醚,它是一种以天然纤维素为原料经化学改性制得的半合成型高分子聚合物。根据其取代基羟丙氧基含量的高低,分为低取代羟丙基纤维素(LS-HPC或L-HPC)和高取代羟丙基纤维素(H-HPC) [1]。L-HPC和H-HPC均为白色或类白色粉末,无臭,无味,无毒安全,具有良好的抗菌性，均可作为药物制剂的辅料[2]。在药物制剂制备中常采用L-HPC作为崩解剂和黏合剂，H-HPC作为成膜材料和包衣材料等[2]。
L-HPC结晶粒子的表面凹凸不平,具有明显的风化石岩状结构。采用L-HPC作为崩解剂，与药物及其他辅料一起被压成片剂时,片芯内形成会众多的孔隙和毛细管,从而可使片芯吸湿速度和吸水量提高,增加溶胀度(溶胀度为560% ~700% ) [3]，使片剂迅速崩解成均匀的粉末,显著提高片剂的崩解度、溶出度和生物利用度[4-8]。HPC粗糙的结构也使其与药物之间有了较大的镶嵌作用,增加了黏结度,使片剂受压成型性、硬度、光泽度更好,从而提高了片剂的外观质量。尤其是对不易成型、松片或易揭盖的片剂,加人HPC后,更有改善作用[9-11]。
随着新型制剂研究的不断深入，HPC在成膜包衣，缓控释制剂和黏附制剂中也得到了广泛应用。

1  在缓控释制剂及薄膜包衣方面的应用
由于HPC溶于水和乙醇,其溶液具有成膜性。HPC在溶液中具有增稠、乳化、分散、抗霉菌等作用,因此它可以作为药物的增稠剂、悬浮剂和稳定剂,并对药物有微粒包封作用。它已经成功地用作药物的载体、药片的薄膜包衣和微胶囊包衣材料,在改造药物剂型、改善给药方式和提高疗效方面起到了重要作用[12-14]。
缓、控释制剂是采用适宜的辅料与工艺将药物制成骨架片、胃内漂浮片、多层片、包衣片、渗透泵片等,能增加药物吸收程度、稳定血药浓度、降低不良反应、减少服药次数,力求以最小剂量发挥最大疗效,并使不良反应降至最小,与传统制剂相比有着较为明显的优越性。筛选适宜的辅料是缓、控释制剂研究的关键问题之一[15]。亲水性的高分子HPC遇水后膨胀醪化,溶解的药物通过醪液在人体的特定部位缓缓释放,可起到持续的治疗作用；因此HPC常被用作缓、控释制剂中的控释骨架、溶胀层包衣等。
1.1 作为缓控释制剂的控释骨架
骨架型缓释、控释制剂与普通制剂相比，主要特点有:药物从骨架中缓慢释放，可以减少给药次数；可以减少药物对胃肠道的刺激；通过对骨架材料的选择或组合，采用不同的制剂工艺，可以控制药物的释药速率，提高生物利用度[16]。
李洪奎等人采用HPC作为控释骨架,乙基纤维素作为阻滞剂,制备双氯芬酸钠缓释片，经口服与胃液接触后,表面水化为凝胶,使药物分子在凝胶空隙内扩散,缓慢释放。药物从HPC含量较高的片基中释放的速度较慢，证明HPC在片基中含量的高低直接决定药物的释放速度[17]。
1.2 作为脉冲微丸溶胀层辅料
利用包衣成膜技术制备缓释、控释制剂是最常用和最有效的方法之一。在缓、控释制剂中，包衣的目的除达到悦目、可口、改善药物稳定性外，更重要的是用于改善药物的生物药剂学性质以及弥补药物本身存在的物理化学缺陷[16]。
脉冲给药系统是根据时辰药理学设计的新型给药系统, 患者在睡前口服脉冲制剂, 活性药物经预定的滞后时间在疾病发作前及时释药,提高药物疗效、减少给药量、降低药物毒性和减轻耐药性，可以有效地预防和治疗心脏病、哮喘等疾病并减少药物不良反应发生[15]。由于L-HPC膨胀性较强，作为溶胀层吸水后迅速膨胀，外膜胀破裂口较大，因而药物释出较迅速，常用作脉冲微丸溶胀层包衣材料。
以L-HPC与一定比例的HPMC作为溶胀层包衣,以乙基纤维素水分散体(Surelease)作为控释层包衣,制备包衣微丸。当溶胀层处方及用量固定后,通过控制控释层的厚度,可使包衣微丸在预期的不同时间定时释药[18]。
宋洪涛[19]、黄桂华[20]对L-HPC, PVPP, CC-Na, CMC-Ca和HPMC等几种溶胀性材料的考察表明，L-HPC吸水后的溶胀度明显高于其他几种。采用L-HPC为溶胀性材料,并加入十二烷基硫酸钠共同作为内包衣层,以Surelease作为外包衣层, 宋洪涛制备的硫酸沙丁胺醇脉冲控释微丸[19], 陈燕忠等人制备的硫酸特布他林脉冲控释微丸[21]均具有良好的脉冲给药特性，若在晚上10点钟左右服用,可望在凌晨3点钟左右哮喘高发期起效,从而可达到预期的治疗目的。
郑春丽等人在双氯芬酸钠脉冲控释微丸溶胀层制备材料的研究中发现,L-HPC比HPMC在时滞后有更快的释放速率,其时滞后1.5 h内释放大于80%,脉冲释放效果好。研究表明,当L-HPC包衣增重达到11%以上时才能获得脉冲控释效果,而且仅通过调整控释层包衣增重即可以得到不同时滞的脉冲控释微丸[22]。
钱桦江等人以L-HPC为溶胀层材料Surelease为控释层材料, 采用流化床工艺，制得的伊贝沙坦脉冲控释微丸的平均时滞约为7小时,时滞后2小时突释量均大于70%[23]。王荣梅等人以L-HPC与HPMC以一定比例混合作为内包衣层, Surelease为外包衣层制备的单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸具有典型的S型曲线,初步达到了定时定量释药的目的,从而克服单硝酸异山梨酯普通片剂由于服药间隔和服药剂量掌握不严,而造成疗效降低和副作用增大,尤其是产生耐受性的缺点[24]。
1.3 作为双层片、包芯片的辅料
胡连栋等人以L-HPC与乳糖40%作为速释层, HPMC作为缓释层,优化处方制得格列奈/盐酸二甲双胍双层片，其中那格列奈、盐酸二甲双胍分别具有速释、缓释特征 [25]。
Fukui E等人以Hydrochloride Diltiazem(DIL)为片芯、以HPC为外层材料压制包心片(press-coatedtablets)进行时滞及其之后药物快速释放程度的研究,结果表明，该包心片具备延迟释放之功能,且当HPC的黏度及其包覆量增加时,包心片的时滞会延长[26]。

2　在生物黏附制剂中的应用
生物黏附制剂是具有生物黏附性的聚合物与药物制成的，通过生物黏附作用长时间黏附于黏膜而发挥治疗效果的制剂。生物黏附制剂既可用于局部治疗，也可具有全身作用。如应用于口腔、胃、肠、子宫、阴道等部位,能加强药物与黏膜接触的紧密性与持续性，起到延长药物作用的时间、控制药物释放速度、使药物通过黏膜吸收,避免药物的肝脏首过效应,提高病灶部位的药物浓度并减轻药物毒副作用、增强了生物利用度，从而提高临床疗效[16]。
黏附制剂是近年来新兴的一种药物释放系统，由于要求制剂能长时间保持在黏膜表面，必须选用生物黏附性好的黏附材料。水溶性较好的HPC便是较常用的黏附剂之一，也常和其他辅料联合使用，使制剂保持适中的黏性和膨胀性。
2.1 在口腔黏附制剂中的应用
刘衡等以L-HPC, CMC-Na和卡波姆(17∶8∶3)为黏附材料制得的氨来诺口颊黏附片，在两餐之间释放较慢且完全,黏附时间最长。克服了制备口颊黏附片由于黏附性材料的缓释作用与短时间内释药的矛盾[27]。
丁卡因是黏膜麻醉的局部麻醉药,肖大伟等人用HPC与卡波姆934作为黏附材料，以2∶1的比率制备丁卡因口腔黏附片,单面释药，在1~2 min内起效,减少了丁卡因引起的口腔麻木不适感,口腔内黏附时间大于3 h,夜间使用可达10 h以上[28]。
丁月芳等人以L-HPC∶CMC-Na∶锡类散=1. 1∶1∶0. 94的比例制备的锡类贴片，可用于治疗口舌生疮，咽喉牙龈肿痛。锡类贴片既有良好的黏附作用，又克服了外用散剂药物溶解快,药物与病灶作用时间短,药效发挥不佳,不良气味令患者难以接受等缺陷 [29]。
2.2 在鼻黏膜黏附制剂中的应用
吴云娟等人开发了以鼻黏膜给药为途径的三七总皂苷(PanaxNotogi nseng Saponins PNS)粉雾剂。采用H-HPC作为辅料，利用其吸水后可产生一定生物黏附性的特性，使制剂在鼻黏膜的滞留时间延长,有利于药物吸收，具有良好的治疗心脑血管疾病的作用[30]。
2.3 在阴道黏附制剂中的应用
放线菌素D(actinomycin D)自身特有的细胞毒性严重影响了其在临床上作用于高危肿瘤的广泛应用。杜丽东等以HPC及卡波姆934为黏附材料研制了一种持续作用时间长,毒副作用小的放线菌素D阴道生物黏附片。将生物黏附片放入患者的子宫或者阴道内,使其浓集于癌变部位,发挥快速、持久的抗癌作用,从而避免全身用药的毒副作用,也可以免去早期癌症患者摘除子宫的痛苦[31]。
2.4 在肠黏膜黏附制剂中的应用
临床上，重组人表皮生长因子( rhEGF)多用于外科皮肤损伤的治疗。叶盛英等人设计了重组人表皮生长因子生物黏附胶囊,用于肠道损伤的修复。实验结果表明, 黏附剂L-HPC/CP为4/5时最为合适，具有较好的生物黏附性能。该生物黏附胶囊的研制，使rhEGF不被消化道黏膜吸收,并具有保护黏膜、促进溃疡愈合的作用，从而使rhEGF优越特性得以更好的利用[32]。
2.5 在抗癌药膀胱灌注中的应用
抗癌药膀胱灌注是治疗浅表性膀胱癌、预防肿瘤复发的有效的局部化疗方法。临床上通常采用水溶性抗癌药物如阿霉素(ADM)、博莱霉素(PEP)、丝裂霉素-C(MMC)进行膀胱灌注，效果尚好,但用药剂量大、利用率低,需反复多次灌注,又极易发生膀胱刺激症、血尿、膀胱萎缩等不良反应,且易产生耐药性,疗效较差[15]。             
与单独使用MMC比较，采用HPC与MMC联合膀胱灌注的治疗方法，借助HPC的黏膜黏附缓释作用,可加强MMC与膀胱黏膜的依附性，使抗癌药在尿液及膀胱组织中的半衰期及有效药物浓度持续时间延长,提高抗癌药的作用(单次灌注即发现肿瘤坏死明显),减少药物应用剂量及频度，减轻毒副作用，增强膀胱局部的化疗效果[33-36]。

3　展望
羟丙基纤维素(HPC)作为一种性能优越的药用辅料在药物制剂中常被作为片剂的崩解剂、黏合剂使用，因其特有的理化性质，羟丙基纤维素在成膜包衣，缓控释制剂和黏附制剂中有着较好的应用前景。HPC为改进制剂工艺,提高制剂质量,增加新剂型,增强我国药物制剂在国际市场的竟争能力发挥了重要作用。随着新型制剂研究的不断深入，HPC在制剂方面的应用将更加广泛和成熟。

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