水溶性药物口服缓释制剂的辅料应用

唐勤 张继芬 徐晓玉
（重庆西南大学药学院/重庆市药效评价工程技术研究中心，重庆400716）

摘要：水溶性药物因其溶解性而在溶出介质中释放过快，缓释辅料的选择是制备缓释制剂的关键。本文通过对现有文献的整理，从亲水凝胶辅料、水不溶性和溶蚀性辅料三方面综述了现在水溶性药物的常用缓释辅料，对水溶性药物缓释制剂的研究具有指导意义。
关键字：水溶性药物；亲水凝胶辅料；水不溶性辅料；蜡质辅料
口服缓释制剂是近年来药物制剂研究的热点，目前已有多种药物的口服缓释制剂获准上市。在2010中国药典第二部中收载的药物品种有2271个，其中水溶性的原料药物近300个，但其中收载的缓释制剂只有15个，而水溶性药物的缓释制剂有11个，包括盐酸曲马多缓释片、单硝酸异山梨酯缓释片、盐酸维拉帕米缓释片、硫酸沙丁胺醇缓释胶囊等[1]。对于水溶性药物，由于其本身具有较大的溶解性，在介质中溶出快而难以达到缓释效果，因此辅料的选择关键。本文主要对药用辅料在水溶性药物缓释制剂方面的应用做一综述。

1.亲水性凝胶辅料
亲水性凝胶材料因其遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障后控制药物的释放而广泛的应用于缓释制剂。常用的有羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、聚氧乙烯以及卡波普等。
1.1 羟丙基甲基纤维素（HPMC）
HPMC是一种常用亲水性凝胶骨架材料[2]。吴康等人[3]以HPMC为亲水性骨架材料，制备了以水溶性药物利巴韦林和水不溶性药物头孢氨苄为主药的复方缓释片。通过比较两个主药的释放，证明了水溶性药物从HPMC凝胶骨架中的释放是以药物的扩散为主，而水不溶性药物的释放是以药物的溶蚀为主。X.C.Fu等[5]进一步指出，药物在HPMC的释放还与与药物的理化性质有关。在HPMC用量比一致的情况下，水溶性药物盐酸雷尼替丁（溶解度为1255mg/ml）释放快，水不溶性药物磺胺甲基异恶唑（溶解度为1.938mg/ml）释放慢。
HPMC也常与十八醇等配合，制备胃漂浮制剂。借助轻体材料十八醇的作用使药片接触溶出介质后，密度降低、漂浮于胃液表面；HPMC则水化形成凝胶层控制释药速率，从而达到胃内漂浮并减缓药物释放的目的[6-7]。
HPMC还可用作包衣材料。Soravoot Rujivipat等[8]在水溶性药物氯苯那敏（溶解度为562mg/ml）片芯外用不同比例、型号的HPMC采用压制包衣法进行包衣。结果表明，不同粘度的HPMC400和HPMC K4M对氯苯那敏的释放无显著影响，但增加辅料的比例可减缓药物的释放。
1.2 海藻酸钠（Sodium Alginate）
海藻酸钠能在水或酸性环境下产生凝胶而阻止药物的溶出[9]。而Celine Valeria Liew等以氯苯那敏为模型药物，以17种不同粒径、粘度以及化学组分的海藻酸钠为辅料压制了骨架片，并对药物的释放进行考察。结果发现，海藻酸钠的粒径越小，形成的阻滞凝胶层越显著，药物的突释效应越小；高粘度的海藻酸钠Manucol SS/LL(动力粘度为)可减缓药物在pH为6.8的磷酸缓冲盐溶液中的释放而加速药物在酸性环境中的释放；海藻酸钠-M（60%的甘露糖醛酸和40%的甘洛糖醛酸）比海藻酸钠-G（63%的甘露糖醛酸和37%的甘洛糖醛酸）的缓释效果更好[11]。因此，在选择海藻酸钠作为缓释辅料时，要对其其粒径、粘度以及其组分进行筛选。
1.3 壳聚糖（Chitosan）
壳聚糖是动物壳中提取的碱性多糖经乙酰化而成，是一种阳离子聚合物，常与与海藻酸钠联合使用，使壳聚糖分子中氨基的正电荷和海藻酸钠分子中羧基的负电荷通过电荷作用形成凝胶膜，进而阻止药物的释放[14]。R.Harris等[12]以壳聚糖为缓释辅料，以京尼平（一种可以黏合分子内和分子间的物质）为交联剂，通过喷雾干燥法制得盐酸曲马多微球。X-射线衍射观察到药物看完全嵌入到微球中，同时随着交联剂京尼平含量的增加，释药速度减慢，在溶出8h后微球仍保持完整，无裂开现象。
1.4 聚氧乙烯（Polyethylene Oxide）
PEO溶于水，常用作片剂崩解剂，也用于缓释制剂。Hiroyuki Kojima等[15]制备了盐酸地尔硫卓的PEO亲水凝胶骨架片，药物含量高达50%时仍具有良好的缓释效果：药物释放的时间长达24h，并且释药速率不受pH的影响。Viness Pillay等[16]也以PEO为辅料加入电解质碳酸钠或三磷酸五钠对以盐酸美托洛尔为模型药物，研究了PEO骨架片，结果表明药物可按零级动力学方程恒速释放。其原因可能在于，聚氧乙烯凝胶能与药物离子作用，形成“边缘致密效应”。
1.5 卡波姆（Carbopol）
Carbopol是合成的丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇醚交联的高分子聚合物，因其良好的粘连性和亲水凝胶性使其具有良好的缓控释作用。张瑜等以盐酸地尔硫卓为模型药物，采用粉末直接压片制备缓释片，考察了卡波姆的规格、用量以及溶出介质对药物释放的影响。结果表明：低交联度的卡波遇水膨胀快，骨架中通道少，释药速率慢；增加Carbopo的用量可导致凝胶阻滞层厚度增加而减慢药物的释放；药物在中性或偏碱性环境中释放更慢，这是因为卡波普中聚合物中羧酸基解离水化形成凝胶层而阻碍药物的释放[18]。

2. 水不溶性辅料
2.1 乙基纤维素（EC）
EC是一种经典的不溶性缓释辅料，常辅以HPMC作为制孔剂制备缓释骨架。盐酸维拉帕米的溶解度受pH影响较大，A.Streubel等将其与EC混合压片，在0.1N的盐酸中的释放明显快于pH6.8的 PBS中，加入有机酸如脂肪酸、反丁烯二酸，可增加药物在PBS中的释放，使释放不受介质pH的影响[20]。
乙基纤维素水分散体是用于包衣的常用材料，薛晓柏等制备了萘普生钠微丸，用乙基纤维素水分散体为包衣材料，HPMC为致孔剂，对其包衣。采用中心复合设计对包衣液处方和工艺进行优化。最终确定，包衣增重51.3%，致孔剂用量为2.97%时，所得微丸在2h、8h和10h的累积释放度分别为在药典规定的10~30%，40~60%、》80%内，符合标准[21]。
2.2 丙烯酸树脂
丙烯酸树脂主要用作缓释包衣材料，但不同型号的性质相差甚远。常用于水溶性药物的丙烯酸树脂有：EudragitRL100、EudragitRS100、EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D。李霞等[22]采用流化包衣技术在卡托普利微丸表面包上了Eudragit NE30D的衣层。制得的缓释微丸在1，4，8h的累积释放率分别为的30%～33%、60%～66%和80%～83%，具有良好的缓释效果。
为了实现更好的缓释效果，还可将不同型号的丙烯酸树脂配伍使用，如Eudragit RS30D与EudragitRL30D配伍。Eudragit RS30D可以自由渗透水和溶解活性物质，Eudragit RL30D对水只有轻微的渗透作用，两者混合包衣可以达到很好的缓释效果[24]。陈秀莹等[23]在制备卡托普利缓释微丸时，用Eudragit RS30D与EudragitRL30D 的混合物作为包衣缓释材料，当EudragitRS30D与EudragitRL30D的比例为4:1、包衣增重为10%、增塑剂用量为20%时，所制得的缓释微丸具有较好的缓释效果：在1，4，8h释放为20~35%，40~65%和75%以上。包泳初等[25]也用这两个辅料对氯化钾进行包衣，包衣处方和包衣条件都对氯化钾的释放速率有影响，而转速和释放介质对释放无影响，说明药物通过衣膜的扩散过程是溶出的限速步骤。陈丽珍等[26]以氯化钾为芯片，用中心组合设计法优化包衣处方，当包衣材料EudragitRS100和EudragitRL100配比为57:43，包衣增重为2~2.5%时，缓释片可持续释药12h。随着高渗透性聚合物RS100比例的增加，释药速度减慢。
2.3 其他
Kollicoat SR30是一种聚乙烯乙酸酯水分散体，成膜温度低（MFT=18℃），稳定性好，被广泛的用作缓释包衣材料。对盐酸普莱洛尔包衣增重10%~15%时，可达12h的缓释，并且该辅料不受溶出介质pH和离子强度的影响，稳定性好，无老化和自愈现象[27]。
Hui Yun Zhou等[28]以醋酸纤维素和壳聚糖为辅料，采用乳化法制备了不同药物的微球。亲水性药物盐酸雷尼替丁的释放速率高于疏水性药物6-巯嘌呤：48h时前者的累积释放率为60%，后者仅为30%。

3. 蜡质辅料
3.1 巴西棕榈蜡
巴西棕榈蜡在作缓释制剂辅料时，常单独或与其他辅料合应用。如Qing-Ri Cao等[30]以巴西棕榈蜡为主要辅料，辅以十八醇和硬脂酸，采用直接压片法制备出载药量高达74%的柠檬酸钾片，并已进入了临床研究。其研究指出，随着巴西棕榈蜡用量的增加，释放速率减慢，药物的缓释作用主要是通过片剂表面的空隙和裂缝扩散溶出，释药模型符合Higuchi方程。
巴西棕榈蜡也可用于包衣。范田园等[31]以巴西棕榈蜡和蜂蜡为包衣材料，采用压制包衣法制备了盐酸地尔硫卓脉冲片，通过正交试验优化了处方工艺。研究发现，巴西棕榈蜡与蜂蜡的比例是影响释药速率的主要因素：其比例越大，药物脉冲缓释时间越快，改变其比例可得到分别滞后2、4、6和8h的脉冲缓释片剂，且其释放速度与介质的pH无关。
3.2 山嵛酸甘油酯
山嵛酸甘油酯在含量大于10%时常用作水溶性药物缓释制剂的骨架材料[32]。Feng-Qian Li等将阿魏酸钠和山嵛酸甘油酯以1:1的比例，分别经物理混合或制备固体分散后压片，两种方法制备的片剂都具有一定的缓释效果，但制备固体分散体后压片的缓释性更优：24h的释药量为%，，低于直接混合后压片的%。加入了乳糖、表面活性剂以及PEG6000可以加快药物的释放[33]。Aiman等的研究表明，以山嵛酸甘油酯为辅料的释药速率与制片压力和溶出介质无关[34]。
3.3硬脂酸
硬脂酸是一种蜡质材料，常用熔融法制备。闫明等[35]以硬脂酸为骨架通过熔融制粒法对极易溶药物枸橼酸钾制备缓释片，当药物辅料比为1:1.25时，药物的释药行为可达药典的标准。但以硬脂酸为缓释载体，在PBS中有溶出过快的现象，可能是由于硬脂酸在PBS中溶解度增加所致[36]。
3.4十八醇
十八醇对于水溶性药物的也能得到很好的缓释作用。高迎春等比较了几种不同辅料包括乙基纤维素、十八醇、黄原胶、聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素对于水溶药物卡托普利的释放的影响。发现，十八醇对卡托普利的阻滞能力最强，缓释效果最好 [37]。
小结
辅料是药物制剂的载体，对于缓释制剂来说，辅料更是有举足轻重的作用，而水溶性药物由于其自身的溶解性使其在制备缓释制剂时面临着巨大的挑战。因此在研究水溶性药物的缓释制剂时，要充分考虑到药物与辅料的特性，以及辅料对药物的吸附、络合、复合、阻止、增粘、骨架连接或膜的扩散屏障作用，从而选择合适的药物辅料，才能制得突释作用弱、缓释作用良好的缓释制剂。

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