目的：研究制备阿莫西林分散片的最佳处方工艺，提高成品分散均匀性，提高生物利用度。方法：通过系列实验考察辅料配比对成品分散时间的影响，以分散均匀性、溶出度为观察指标，对阿莫西林分散片的处方进行筛选，并对新工艺的产品稳定性进行考察。结果：用优选的处方工艺制备的阿莫西林分散片分散均匀性试验，表明混悬液能够在2min内全部通过2号筛，各项质量指标均符合国家标准规定，成品在有效期内质量稳定。结论：改进后的阿莫西林分散片制备工艺简单可行，成品质量达标，性质稳定，具有一定的实用价值。

 

    分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，既具有液体制剂吸收快、服用方便、生物利用度高、不良反应少的特点，又具有片剂制备工艺简单、性质稳定、携带和贮存方便等特征；同时又使阿莫西林的抗菌活性得到了充分发挥，可有效提高难溶性药物的生物利用度。分散片可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服，尤其适合于老年人和吞咽困难的患者。

   

 阿莫西林分散片的处方设计过程中，着重考虑使其在水中迅速崩解并形成分散均匀、口感易于接受的混悬液。笔者针对原工艺产品在临近有效期时含量稳定而分散均匀度偏低的问题进行了多次试验，对阿莫西林分散片的处方和制备工艺进行了改进。

 

1 仪器与试剂

1.1 仪器

    78X－2 型片剂四用仪（上海黄海药检仪器厂）；单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）；湿法混合颗粒机（北京航空工程制造研究所）；摇摆式颗粒机（宝鸡制药机械厂）；沸腾制粒机（常州市震华干燥设备有限公司）；TU－1901 型紫外分光光度计（北京普析通用仪器责任有限公司）；ZRS－8G 型智能溶出试验仪（天津大学精密仪器厂）。

1.2 药品与试剂

阿莫西林原料药（河北中润制药有限公司提供）；微粉硅胶（湖州展望药业有限公司）；微晶纤维素（安徽山河辅料有限公司）；淀粉（河南正弘辅料有限公司）；甘露醇（河北华旭药业有限公司）；硬脂酸镁（辽宁奥达辅料有限公司）；阿司帕坦（常州牛塘辅料有限公司）；香精（罗伯特香精有限公司）；其它试剂均为分析纯。

 

2 方法与结果

2.1 阿莫西林分散片原处方和制备工艺

主料处方：阿莫西林原料药（轻粉）600g， 微粉硅胶24g， 淀粉87g。空白处方： 微粉硅胶29g，甘露醇90g，MCC67g，淀粉88g，什锦香精1％。外加辅料：硬脂酸镁0.5％，阿斯帕坦0.5％，微粉硅胶0.9％。将甘露醇粉碎过80 目筛，淀粉过80 目筛，阿司帕坦、硬脂酸镁分别过60目筛，备用。按处方量称取阿莫西林原料和辅料，用20％

乙醇水溶液作为黏合剂采用湿法制粒分别制备主料颗粒和空白颗粒。其中主料颗粒26 目筛制粒，用沸腾制粒机35℃～40℃烘干20～30min，空白颗粒40 目筛制粒，用沸腾制粒机40～45℃烘干40～50min。按处方量称取外加辅料，与主料颗粒、空白颗粒混合均匀后压片，每片含阿莫西林0.25g。

 

2.2 处方优化

    分散片处方的预实验显示影响分散均匀性的主要因素为崩解剂的种类和配比。本实验选用微粉硅胶和微晶纤维素为主要崩解剂，按照表1 进行处方调整，分别用相同工艺试制6 批产品， 以片剂成型难易程度、片剂外观、硬度、分散均匀性和溶出度（％）作为指标考察改进后的样品质量，结果见表2。

 

    由于原处方工艺制备的成品分散均匀性不稳定，平均分散时间160s， 但接近有效期时分散时间延长甚至有部分批次分散均匀度超出内控标准，因此进行工艺改进。由表2 可知，用原处方制备的样品平均分散时间160s；调整处方1 制备的样品分散均匀性实验显示有部分批次混悬液在3min 未能全部通过2 号筛，处方1 不可用；调整处方2 中MCC 的比例增大，各项指标合格，平均分散时间显著提高（76s），显示调整处方2 可作为改进处方。

2.3 工艺改进后产品的加速稳定性考察

    以改进后的处方工艺试生产6 批产品，按市售包装在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）％的条件下放置6 个月，参照05 版《中国药典》方法要求测定其溶出度、分散均匀性（分散时间），结果见表3。

 

    原工艺生产的成品有10％的批次在临近有效期时分散均匀性不合格，由上表可见，经工艺改进，高温、高湿环境下6 个月以上阿莫西林分散片的分散均匀性均合格、分散时间未超出公司内控标准150s， 新工艺能显著提高分散均匀性。

2.4 工艺改进后成品的质量稳定性

    改进后的阿莫西林分散片成品3 个批次按市售包装在温度（25±2）℃，相对湿度（60±10）％条件下进行稳定性考察，结果见表4。

 

    由上表可见，采用改进后的处方和工艺生产的阿莫西林分散片各项指标符合05 版《中国药典》要求，且在有效期内质量稳定，新工艺具有实用价值。

 

3 讨论

（1）分散片辅料对分散均匀性的影响。分散片的处方特点是含有较大量的优质崩解剂和遇水能形成高粘度的溶胀性辅料以保证分散和溶出。预实验中考察了崩解剂MCC、L－HPC、羧甲基纤维素钠和微粉硅胶的相互作用，显示MCC 与微粉硅胶的适当配比可达到理想的分散、溶出要求。微粉硅胶常用作亲水性润滑剂助流剂，有利于改善颗粒或粉末的流动性；同时其强极性和亲水性，有利于水分透入片剂，加速片剂崩解和药物的溶出，使制成的片剂具有较好的硬度及崩解性，释药速度快，有利于生物利用度的提高。处方中的甘露醇易溶于水，有吸湿作用，作为填充剂可加快释药速度，使药片迅速崩解；又可作为甜味剂，当遇水形成均匀的混悬液时，可直接饮用或咀嚼，尤其适合老年、幼儿及吞咽困难者。

（2）阿莫西林分散片的工艺中采用主药和辅料分开制粒，实现了主料颗粒的烘干条件可控，且温度低、持续时间短，极大限度地保证了这一剂型的特殊质量要求———分散均匀性。

（3）分散片的药物溶出和分散均匀性与颗粒粒径大小有关，粒径越小，药物分散越快，溶出度就越高。控制分散片质量的关键因素之一是必须严格控制颗粒的粒度大小和比例，也就是颗粒粒径要小且均匀。分散片的湿颗粒要求在1mm（18 目）以下，干颗粒整粒要在0.6mm（30 目）以下，有资料显示阿莫西林等口服β－内酰胺抗生素分散片的颗粒粒度要求是：＜0.7mm（约22 目）的约100％，＞0.5mm（35 目）的应＜30％（最好＜10％），＜0.15mm（100 目）的应＜50％（最好20％~40％）。预试验中对半成品颗粒的粒度分布与分散时间的关系进行了系列试验考察，然后依据半成品粒度要求推算出主料颗粒和空白颗粒的适宜粒度要求， 以确定制粒用筛网目数，这也是该工艺的一个技术要点。