FDA对植物药践行“宽进严出”思路，审评制度逐步成熟

    单体组分中药有望抢跑临床

    一直以来，中国传统中药由于有效成分不明确、质量控制标准较低而存在不良反应不可知、不易控等问题，在通往国际市场的道路上充满了坎坷。

    在药物信息协会（DIA）第五届中国年会上，中国中医科学院首席研究员叶祖光教授指出：“中药如想撇清药理不清晰、质量安全不可控的‘恶名’，那么专注于单体组分药物的研发，将是中药接轨国际标准的一个切入口。”

    2012年最后一天，FDA批准了植物药Crofelemer上市，这是自2006年10月FDA批准第一例植物药VeregenTM上市后批准的第二例植物药，同时也是FDA批准的第一例口服植物药。而作为中药大国，我国距离进入主流市场还有多远？

    据记者了解，美国现有草药产品的销量已达20亿美元，FDA对植物药审批的突破性进展意味着中国企业有可能在销量巨大的美国市场里分得一杯羹。

    “宽进严出”

    Crofelemer上市也表明了FDA对植物药的审评制度在不断变化和逐步成熟。因此了解FDA对植物药管理思路的变化是我国中药敲开美国市场大门的前提。

    早在2004年，FDA的《植物药研制指导原则》就对单方组分中药业放开口径，在审批程序上，已经给予中药一些可活动的空间，企业可以采取灵活的审批策略，将药物的临床试验更迅速地推进到Ⅱ期临床。

    葛兰素史克（上海）医药研发有限公司副总裁，全球天然产物事业部负责人张迅博士介绍，美国FDA有一个横向的部门——植物药审查小组（BotanicalReviewTeam），专门接收植物药临床申请，已经趋同于现在CFDA的框架，这给了中药很大的支持力度，有效刺激企业的研发热情。

    业内专家反复强调，包括中药在内的植物药始终都是治疗性的药物，它们跟化学药物一样，也存在不良反应。因此，必须将植物药按药物管理，对其研制和使用给予正确的引导，在确保植物药治疗作用的同时，减少和避免其不良反应的发生，这种理念已经成为国际趋势。

    不过，FDA也认为植物药有着与化学药不同的特点，因此应采用与这些特点相适应的管理规定，与化学药物相比，植物药用于申请I、II期临床IND研究前的非临床安全性评价资料和CMC资料均可大大简化。

    据张迅介绍：“植物药来源于植物材料并且通常为复方，其化学组成通常不能完全搞清楚，很多情况下其活性成分不清楚或者其活性不完全确定。因此，FDA方面也认为植物药的CMC要求应有别于化学药物。”

    “比如，确定活性成分并不是研制植物药时的一个最基本的要求，就算是研制者最终在申报NDA时能确定其活性成分，在IND过程中也并不一定要求做到这一点。”张迅强调，“由于没有活性成分进行质控，FDA就采用了一系列变通的方法以确保IND过程中植物药的质量可控、稳定。这主要包括3方面：一是通过多种检测方法的联用，进行定性和定量鉴别，其中比较重要的一种就是光谱、色谱、指纹图谱的运用；二是3级质量控制，包括原料药、提取物和植物药成品3个层次；三是制剂生产中的过程控制。”

    叶祖光补充，在安全性资料方面，由于认识到植物药有着广泛而长期的人体应用经验，而在这个过程中也未发现明显的毒副反应，因此对这类资料的要求也显著少于对化学药物的要求。

    但是，在进行Ⅲ期临床时，FDA则要求尽可能确定活性成分；各临床研究阶段中处方和剂型要求相同，并且要提供批间均一性的数据，不同期研究使用的样品均要留样，以保证不同阶段结果的可比性，如有可能，尽量采用同一批样品完成所有实验。

    张迅认为，尽管FDA对中药采取的策略其实是“宽进严出”，但对企业来说，只要新药能够顺利进入Ⅱ期临床，就非常具有商业价值了。

    复方制剂研发受约束

    FDA对植物药按其组成分为三类：单一植物的单一药用部位（如叶、根、茎等）组成的制剂、单一植物的多个药用部位组成的制剂和多种植物组成的制剂。

    “FDA将后两类制剂按化学药物的复方制剂对待，也就是说他们需要证明制剂中每一种成分或有效部位具有什么药效，这大大增加了研究难度。”叶祖光说，“由于中药多是复方用药，属于第３类，所以这一点对中药尤为不利。”

    有学者认为，以上三类制剂均是由多种成分组成，从化学成分的多样性和复杂性上分析，他们之间并不存在本质上的差异，因此没有必要区别对待。但从另外一个角度看，这种分类可能是基于以下观点：虽然三类制剂均含有多种成分，但是第一类制剂的多种成分是自始至终都存在一起的，而后两类制剂中许多成分原本并不在一起，只是由于制剂的原因才混合在一起，因此有可能产生相互作用，从而对药效、稳定性等方面产生影响，所以才有必要区别对待。

    业内人士认为，有效成分清晰、杂质成分少、质量控制标准高的中药单体（即单一有效部位）组分化应是国家支持的中药现代化方向之一，也是企业创新中药研发的主要方向。

    特别是中药注射剂，据记者了解，经过单体化后的中药注射剂，有效成分比例更大，副作用减少，安全性提高，审批通过的可能性也大大提高。而且，这类研究方法借鉴了西药的研发方法，在获得欧美地区的市场准入上更加便捷。(来源：医药经济报)