问:溶出度/释放度研究中为什么要做剂量倾泻(dose-dumping)试验?哪些品种建议进行剂量倾泻试验?

答:该项试验实际上是仿制药与参比制剂在高强度(高转速或添加有机溶剂)下的溶出曲线一致性的比对研究,主要目的是防止发生剂量倾泻(dose-dumping)而导致安全性事件。

该项试验在目前我国技术指导原则中尚无明确要求,但欧美日药品监管机构对某些制剂,如高剂量缓释制剂、膜控型、难溶性、安全窗窄的口服固体制剂申报中已提出此项要求。主要考虑是基于酒精、食物中脂性成分会改变药物释放特性,导致药物过快释放,并可能改变药物体内暴露量,进而影响药物的安全性和有效性。实际上,这也是溶出/释放行为的全方位比较,更能确保与参比制剂CQA的一致性。

难溶性药物在正常情况下是缓慢释放的,但在特殊情况下,如饮酒、食用含酒精饮料、高脂饮食或剧烈运动等情况下,API(活性成分)溶出释放速度加快,甚至由难溶性变为易溶解,导致血药浓度陡然升高,引发安全性隐患;同样,高剂量缓释制剂的API在通常情况下是按产品设计的要求缓慢释放的,但控制释放的高分子辅料或膜控材料在上述情况下,被溶解、部分溶解或变性,导致API的释放方式、速率或程度都可能发生变化,导致血液浓度短时间内升高,同样会导致安全性问题。

所以,研发高剂量缓释口服固体制剂时,有必要进行相应的体外研究,以评价制剂在体内酒精环境中出现药物突释的可能性,考察制剂在不同浓度的酒精溶媒中的释放情况,某些特定情况下,还可能需要进行制剂与酒精同服时的生物等效性研究;安全窗窄的药物浓度的较大波动都可能会导致安全性问题,而影响产品崩解或释放的辅料性质在上述条件下发生变化,如导致崩解释放加快则会导致安全性风险。

剂量倾泻试验的具体实施,日本厚生省要求在最具区分力的介质中,增加至100甚至200转/分钟的转速;而美国FDA、欧洲EMA则要求在最具区分力的介质中,增加一定比例的乙醇。具体来讲,FDA要求所有阿片类药物的调释制剂和所有易于发生酒精诱导剂量倾泻风险的调释制剂都要进行此项试验,以0.1M的盐酸中分别添加0、5%、20%和40%的乙醇为释放介质,每15分钟取样测定,直至2小时。

一般制剂在含乙醇的介质中应正常释放,如释放更快,其释放速率应与参比制剂一致。而EMA则要求所有口服调释制剂都进行此项试验,以日常溶出度检查的常规介质中分别添加5%、10%和20%的乙醇为释放介质,取样时间未规定。如果体外研究证明制剂与酒精不相容,可发生剂量倾泻情况,应重新进行处方开发;如果酒精引发的剂量倾泻风险不可避免,且与参比制剂也一致,申请人应给予合理论证或证明这种剂量倾泻的风险与临床使用没有相关性。

北京培优创新医药生物科技有限公司科学总监、

首席咨询师 张哲峰