12月21日,CFDA官网发布了<仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查指导原则(征求意见稿)><仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则(征求意见稿)><仿制药质量和疗效一致性评价临床试验核查指导原则(征求意见稿)>和<仿制药质量和疗效一致性评价有因检查指导原则(征求意见稿)>4个指导原则的征求意见稿,进一步细化仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程。

从4个指导原则的核查要点、判定原则等可以看出,CFDA越来越关注核查中的关键细节。特别是:药品申报中提交的产品生产批的重要数据完整性;药品生产过程是否按照药品申报资料中承诺的要求进行生产;用于生物利用度(或等效性)研究的产品批次或申报提交批次的生产是否遵守GMP;用于生物利用度(或等效性)研究的产品批次或申报提交批次的生产中有无进行处方变更或工艺变更;关键临床试验用产品批次与新药申报所提交的批次之间的工艺是否存在显著差异;公司生产设施是否缺乏生产商业批成品药或原料药的能力等。

表1:4个指导原则的核查要点

表2:4个指导原则的判定原则

仿制药即将进入临床、研发和生产都追求真实、合规的年代。

与“工作程序”的对应关系

这个四个原则对应2016年5月25日CFDA组织发布的<仿制药质量和疗效一致性评价工作程序>(简称“工作程序”,下同)比较如下:

研究现场核查指导原则和生产现场检查指导原则对应“工作程序”第四部分“资料的接收和受理”的研制现场核查和生产现场检查,此部分内容类似于FDA药品申报注册批准前检查。

临床试验核查指导原则和有因检查指导原则分别对应工作程序第五部分“临床试验数据核查”中临床研究数据的真实性、规范性和完整性的核查,以及核查中心根据一致性评价办公室在一致性评价技术评审过程中发现的问题所开展的有因核查。

基本要求

研究现场核查指导原则和生产现场核查指导原则基本要求都包括真实性、一致性、数据可靠性和合规性。临床试验核查指导原则基本要求包括确保受试者的安全与权益得到保护,确保评价产品的一致性,确保数据的真实性、可靠性和临床试验开展的合规性。

核查程序

程序方面,进口仿制药品无论是研究现场还是生产现场都有可能要面临境外检查,核查中心将结合境外检查工作安排,在当年接收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外检查计划,组织研究现场核查。原则上在每五年内,对所有接收资料的企业的现场检查覆盖率达到100%。

有因检查的程序比较特殊。有因检查将会在一致性评价的评审过程中发现的问题,一致性评价及其药品注册相关的举报问题,药品监督管理部门或一致性评价办公室认为需进行核查的其他情形下启动。有因检查重点针对发起的原因开展检查,可以进行必要的延伸检查,也可以不进行全面系统的检查。有因检查可采取事前通知或不告知的方式开展,也可参照飞行检查方式开展。必要时,有因检查将在现场抽取样品送一致性评价办公室指定的药品检验机构进行复核检验。

“通过”“不通过”判定原则

研究现场核查指导原则、生产现场核查指导原则和临床试验核查指导原则的判定结论都有“不通过”判定原则,这三大核查指导原则判定“不批准”共性是发生真实性;拒绝、不配合核查,导致无法继续进行现场核查都将得到“不通过”的判定。仅研究现场核查指导原则和生产现场核查指导原则有“通过”判定。临床试验核查指导原则的判定没有“通过”的判定,除了“不通过”判定外只有“现场检查存在下列问题,建议结合该品种的具体审评情况,评判对有效性和安全性指标的影响”的评定结论。

有因检查比较特别,一切围绕“因”重点开展检查,但有“因”检查的“不通过”具有延续性,当有因检查的结论为“不通过”时,对应的检查结论应判定为“不通过”。

表3:4个指导原则的“通过”判定

表4:4个指导原则的“不通过”判定

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一致性评价相关文件发布清单

根据<仿制药质量和疗效一致性评价工作程序>(简称“工作程序”),一致性评价工作可分为11个部分。2016年5月25日之后,这11个部分对应的文件发布汇总(见下表)可见,目前的文件发布针对从 “国家食品药品监督管理总局发布评价品种名单”(第一部分)到 “药品复核检验”(第六部分)。实际上,大部分指导原则已经出台,企业应开始有针对性地根据CFDA要求准备资料。

表5:“工作程序”11个部分对应的文件发布进展汇总