参比制剂的选择是仿制药一致性评价中最重要的工作之一。CFDA也发布了<普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则>用于规范和指导药企对参比制剂的选择,但是由于目前国内企业改规格和改剂型的情况比较多,造成了企业在如何选择参比制剂上出现了一些困扰。上海博志研新就实际工作中出现的问题以阿莫西林颗粒(0.125g)为例来阐述我们在参比制剂的选择思路,希望能够抛砖引玉,并和同行一起探讨。

首先给出几个一致性评价的官方术语

在总局发布的<普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则>中有相关术语的解释:

仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。

参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品,通常为被仿制的对象,如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。

在中检院当前公布的参比制剂备案表中,“阿莫西林颗粒(0.125g)”这个品规共有7家企业备案,涉及4种参比制剂,分别来自安斯泰来制药公司(同 アステラス製薬)、香港联邦制药厂有限公司、协和发酵工业株式会社(同協和発酵キリン株式会社)、Beecham Group plc、TEVA。

阿莫西林颗粒(0.125g)备案信息与推荐信息表

国内企业备案信息表整理

经博志研新检索发现,阿莫西林是19世纪60年代英国Beecham公司开发的6-氨基青霉烷酸(6-APA)的一种半合成衍生物。并最早于1972年在英国上市,商品名AMOXIL®,持证商为Beecham Group plc。

阿莫西林在美国最早于1974上市,GlaxoSmithKline为持有人,商品名AMOXIL®[参考自FDA说明书],后来授权给Dr. Reddy’s Laboratories Inc并由其生产,但并未被列为美国参比制剂。FDA参比制剂为TEVA的通用名药物(仿制药)。

日本最早于1975年上市,Astellas为持有人,商品名为Sawacillin®,由GSK授权[参考自Sawacillin日本说明书]。

国内无原研进口,也无其他合适参比制剂。阿莫西林颗粒(0.125g)欧美日参比制剂情况如下:

欧美日参比制剂情况

注:日本协和的细粒剂也是参比,未列入

也许有人会问suspension如何做为颗粒剂的参比?实际上英国的Amoxil®Powder for oral suspension是配制成125mg/5mL的时候是suspension,国内颗粒剂如果配制成125mg/5mL也是混悬液,加更多的水时才溶清,参见<中国药典>2015版。

英国上市的Amoxil® Powder for oral suspension与国内颗粒剂本质是一样的,加足量的水才能溶清。

因此,根据总局发布的<普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则>,建议选择英国上市的Amoxil®Powder for oral suspension做为国内的参比制剂。

另外,根据<仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品(普通口服固体制剂)评价一般考虑(征求意见稿)>普通口服固体制剂改剂型药品,从药代动力学角度可分为不显著改变药代动力学行为和改变药代动力学行为两类。

本项目如果按改剂型是指不显著改变药代动力学行为的改变剂型,即片剂(普通片、吞服给药分散片、咀嚼片等)、胶囊剂(硬胶囊和软胶囊)、干混悬剂和颗粒剂(混悬型)等剂型间的改变。