辅料对于制剂人来说,就像大厨手中的佐料,其作用可以见一斑,可以说,没有这东西,我们只好回家卖红薯了,那个似乎不需要佐料。但是制剂就像做饭一样,有些特殊食材,或者某些厨师个人喜好的问题,喜欢一些重口味,这个时候就有了一些特殊辅料的出现。像我们这些仿制人士,为了和原研一致,这些重口味、不常见的辅料就成了挑战,这里笔者抛砖引玉,介绍了一些不常用而又无法替代的的辅料,希望其他园友继续补充,大家一起学习。
由于这些辅料都是现在仿制市场上比较火热的项目,有一些保密性,因此加了一些门槛,请不要转载或者解密,谢谢合作。(由于此贴发于4年前,愚以为时间过去较久了,保密性应该不是很大,所以私自转载,若有冒犯,请多包涵)

葡甲胺

项目:注射用兰索拉唑

作用:pH调节剂

说明:pH调节剂在水针和粉针中用的很多,但是用到葡甲胺的确实比较少,葡甲胺作为一种有机碱,常用作pH调节剂和增溶剂,其1%水溶液pH=10.5,算然不算是太稀罕的辅料,但是第一次使用。不知道还有其他项目是否用到过,望网友告知。

交联羧甲基纤维素钙

项目:吡非尼酮

作用:崩解剂

说明:说实话,刚拿到项目的时候很是奇怪,不知道小日本为什么用这个作为崩解剂,我直接换成了交联羧甲基纤维素钠,实验发现脆碎度有问题;后来改成了交联羧甲基淀粉钠,但是崩解时间太长了;再次换成了交聚维酮,片子上竟然出现了黑点。最后只好使用交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠联合作为崩解剂,解决了问题,后来为了做对比,买了一点没有批文的交联羧甲基纤维素钙试了试,一切良好,这个项目真是奇怪,真不知道当年原研公司是如何筛选出来的崩解剂。

L-半胱氨酸

项目:依达拉奉注射液

作用:抗氧化剂

说明:半胱氨酸作为一种抗氧化剂,常用于注射液剂型,但是半胱氨酸和亚硫酸氢钠联合应用作为抗氧化剂就不太常见了,而且笔者做过对比,对于依达拉奉注射液,两种抗氧化剂单用都有缺陷,只有联用方能起到效果,小日本的公司在辅料的选择上总是别辟蹊径,值得学习。

硬脂酸富马酸钠

项目:氯吡格雷

作用:润滑剂

说明:硬脂酸富马酸钠作为润滑剂不算稀奇,但是一般大家都不会优先选择这个,但是对于氯吡格雷就是一个很好的选择了。很多人知道这个项目,由于晶型或者合成工艺的问题,氯吡格雷的粘冲问题是较大的技术壁垒,有时候小试没问题,一旦放大就出现问题,而且氯吡格雷和碱性润滑剂会发生原辅料相容性反应,比如硬脂酸镁。因此硬脂酸富马酸钠就被筛选出来,成为一个比较好的选择,实际上原研赛诺菲使用的并不是这个润滑剂,但是笔者做过对比,确实比原研的处方好一点。

碳酸钙

项目:阿托伐他汀钙

作用:稳定剂

说明:碳酸钙作为稀释剂很少被人使用,更不要说稳定剂了,倒是他的兄弟硫酸钙,早期常用于稀释剂使用。作为一个明星药物,很多人都知道立普妥,还有他的兄弟-复方药物:多达一。阿托伐他汀钙片在稳定性试验中会产生阿托伐他汀内酯,碳酸钙可以抑制。笔者没有筛选过其他碱性辅料能否起到效果,碳酸钙的使用很是出乎意料。

磷酸氢钙

项目:苯磺酸氨氯地平

作用:未知

说明:磷酸氢钙,说实话,不是很常用,但是用到了也不觉得奇怪,笔者对此没有研究,猜测其可能作为稀释剂(似乎没有必要),或者作为稳定剂,营造弱碱性环境(值得推敲),反正原研用这个辅料了,我也就加了点,如果哪位园友研究过,还望告知,多谢。

波拉克林钾

项目:瑞格列奈

作用:崩解剂(稳定剂?)

说明:波拉克林钾主要作用是崩解剂,但是国内没有合法来源,不知道原研为什么采用了这个崩解剂,有人说似乎还有稳定剂的作用。好像有人用其他辅料代替过,似乎有点问题。笔者没有做过这个项目,希望做过的园友多多指教。

最近在做一个瑞格列奈二甲双胍复方片,溶出时,二甲双胍溶出度合格,与原研药一致,而瑞格列奈不行,30min只有70%左右的溶出度。一开始用的是纯水作溶剂配制粘合剂,里面加葡甲胺、泊洛沙姆等增溶剂,瑞格列奈溶解其中,粘合剂呈乳白色;我怀疑是瑞格列奈没有溶解好,于是将一部分水用乙醇代替(因为瑞格列奈在乙醇中溶解度好),最后配制的粘合剂是澄清透明的,说明瑞格列奈已经溶解完全,可是做溶出30min仍然只有70%左右。很是不理解,忘各位指点。
问题已经解决了:我后来又在0.1N HCl中做了一次溶出,发现15min溶出达到90%以上,和原研一致。且发现在HCl中溶出15min后杯底基本剩的不容物不多,而在水中溶出15min杯底还有一小坨没溶。导致这种在不同pH介质的溶出行为的差异,我分析了一下,应该是崩解剂交联羧甲基纤维素纳造成,而不是API造成的,因为API是以溶解状态加入制粒的。所以我将交联羧甲基纤维素纳更换为原研中的波拉克林钾(国内没有证,在此只为验证)以及交联聚维酮,结果表明15min均能溶出90%以上,且杯底剩余不多,和原研一致。因此以后决定用交联羧甲基纤维素纳作崩解剂的朋友们要谨慎,它可能会造成不同介质中的溶出行为差异(狭隘的说是在水中溶出偏小)。至于原因,待查。

本转自药物一致性评价