由于化学药新注册分类正式公告及配套文件在2016年年中才陆续发布,注册法规的不明朗导致企业在2016年对药品注册基本处于观望状态。

根据咸达数据V3.2观察,2016年第一个化学药注册分类办法新3类(即申请仿制境外上市但境内未上市原研药)和新4类(即申请仿制境内已上市原研药)的受理号最早开始承办的月份是2016年8月。新3类的受理号申报临床的受理号前四位字母为“CYHL”,申报生产的受理号前四位字母则为“CYHS”。备案制的新4类受理号前四位字母也是“CYHS”。2016年,新3类和新4类在2016年整体(包括临床和上市申报)的申报受理号数都没超过50个。相较于CDE“2015年度药品审评报告”所公布化学仿制药上市申报157个、临床申报1741个而言,2016年化学药仿制药的申报可谓悬崖式下降。

咸达数据V3.2发现,新3类和新4类的注册申报量减少,相应地,产品对应生产厂家的注册竞争也减少。新3类只有注射用盐酸苯达莫司汀,其制剂产品有2个生产厂家申报,分别为南京先声东元制药和正大天晴药业集团,其余都是独家申报。

以制剂申报通用名数计算,天圣制药集团申报新3类产品最多,为甘油果糖氯化钠注射液和钠钾镁钙葡萄糖注射液。新4类申报较多的则是广东嘉博制药和重庆圣华曦药业,广东嘉博制药申报长链脂肪乳注射液(OO)和中/长链脂肪乳注射液(C8-24Ve);重庆圣华曦药业申报碘美普尔注射液和左乙拉西坦口服液。

一致性评价冲击之下,口服固体制剂的申报减少,注射剂的申报相对较多,外用药和口服溶液的注册申报也逐渐增加。以产品通用名计算,新3类注射剂的注册申报占比77%,口服药只有8%;新4类注射剂的注册申报占比42%,口服固体制剂占比32%。

2015年以来,CFDA批准了一批化学仿制药的临床批文,咸达数据V3.2分析获批临床受理号数排名前列的进度,发现实际启动临床的项目依然非常有限。

BE试验价格上涨、临床自查核查从严、一致性评价等多重因素下,口服首仿药物拿到批件后愿意开展临床试验的主要还是江苏恒瑞、江苏豪森、江苏正大天晴和南京华威这些企业。

阿齐沙坦片

2015年以来,阿齐沙坦片获批临床的受理号数73个。阿齐沙坦片获批临床对应的国内上市企业有江苏恒瑞医药(SH600276)、南京华威医药(SH600721)、江苏联环药业(SH600513)、浙江金华康恩贝生物(SH600572)和海南锦瑞制药(景峰医药,SZ000908)。

但是,目前仿制药开展临床只有江苏恒瑞、南京华威(与兆科药业合作)。原研武田TAK-491片(40mg)也是2015年才启动临床。

布洛芬注射液

布洛芬注射液2015年以来获批临床的受理号数为56个。目前申报上市只有成都苑东药业。

已开展临床但还没有申报的厂家有福安药业集团庆余堂制药、海南普利制药、海南合瑞制药、河北联合制药/河北联合制药/石家庄恩泽药品联合、扬子江药业集团南京海陵药业、成都天台山制药、天津市汉康医药生物技术、四川方向药业、南京瑞年天平医药科技/南京恒道医药联合、北京爱力佳医药、南京华威医药、江苏神龙药业,共12组。

罗氟司特片

2015年以来,罗氟司特片获批临床的受理号数51个。目前合肥立方制药/南京华威医药联合、正大天晴药业集团、江苏恒瑞医药、石家庄智恒医药/江苏柯菲平医药联合、西安天一秦昆制药,共5组正进行临床研究。暂无厂家申报生产。

盐酸维拉佐酮片

2015年以来,盐酸维拉佐酮片获批临床的受理号数38个,但只有江苏豪森药业开始治疗抑郁症患者的有效性及安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照临床研究。

盐酸鲁拉西酮片

2015年以来,盐酸鲁拉西酮片获批临床的受理号数36个,2015年仅江苏豪森药业、正大天晴药业集团/上海医药工业研究院联合,共2组开展临床。

国内已有产品上市类仿制药的热门品种临床开展不尽理想,预计许多厂家都在往前补一致性评价工艺一致的功课。

阿托伐他汀钙片

阿托伐他汀钙片自2015年以来获批临床受理号数77个。2015年起为了申报生产注册而进行临床试验的企业为兴安药业和江苏恒瑞医药。北京嘉林药业所启动的20mg生物等效性试验更多是为了一致性评价。

硫酸氢氯吡格雷片

自2015年以来,硫酸氢氯吡格雷片获批临床的旧6类化学药注册分类的受理号数51个。2015年起,为了申报生产注册而进行临床试验的企业为上海美优制药、优生制药厂、河南普瑞制药和海南日中天制药。深圳信立泰药业启动的75mg生物等效性试验同样也是为了一致性评价。

瑞格列奈片

瑞格列奈片自2015年以来获批临床受理号数44个,但没有厂家开展临床试验。已上市的有北京北陆药业、天津康瑞药业、北京万生药业和江苏豪森药业,以上厂家暂未开展生物等效性试验,即暂无开展一致性评价试验。

盐酸厄洛替尼片

瑞格列奈片自2015年以来获批临床受理号数41个。该产品暂无国内厂家上市,上海创诺制药、正大天晴药业集团、江苏万高药业和重庆华邦制药在抢夺首仿药的地位,其中上海创诺制药已完成盐酸厄洛替尼片的生物等效性研究。

塞来昔布胶囊

2015年以来,塞来昔布胶囊新获批临床受理号数39个,但无一开展临床试验。江苏正大清江制药的注册申报在1622个临床自查核查名单中,一度撤回,2016年重新启动临床试验。同样撤回的江苏恒瑞至今仍未启动临床试验。

达沙替尼片

2015年以来,达沙替尼片获批临床受理号数也是39个。2015年以来为仿制药上市注册而开展临床的有南京圣和药业和石药集团欧意药业。2017年正大天晴药业集团开展的是Ⅲ期临床,主要是评价达沙替尼片治疗对既往含伊马替尼的治疗耐药或不耐受的成人Ph+ALL的有效性和安全性。

由于法规暂时不明朗,化学药仿制药2016年申报整体下降。咸达数据V3.2抽取2015年以来获批临床受理号数获批数量较多的产品分析临床试验进度发现,除了布洛芬注射液的竞争厂家数超过10家之外,口服固体制剂2015年之后启动临床试验的厂家数普遍在10家以内。

这与临床试验成本大幅度上升有一定的相关性,BE试验成本若在300万~600万元人民币之间,生产厂家必须选择销售潜力较大的产品才能保证利润。这意味着更多生产厂家会采取追随策略选择外企已经培育好市场的产品,有临床需求但规模较小的产品未必有厂家愿意投资。药价要参考周边国家的价格,那么我国的临床试验成本也要回归到国际平均水平或周边的日本、中国台湾、中国香港的水平,才有利于我国仿制药的可及性供给。

以往受理号大多是CRO公司申报,从近期开展临床数量可以看出,许多项目最终没有找到生产厂家承接,生产厂家从一致性评价的要求出发,越来越关注项目的质量。

CRO公司的优胜劣汰最终还是以项目的一致性评价通过率完成,预计2018年会有初步结果,个别CRO公司会形成自己的品牌。