生物制药通常指利用基因重组技术、细胞工程、抗体工程等生物技术生产的药物,通常按性质与生物技术可分为疫苗、抗体、血液制品、重组蛋白及多肽、基因治疗药物、细胞治疗药物等几大种类。基因治疗药物与细胞治疗药物尚处在技术早期探索阶段,效果与安全性尚待进一步确定,测评体系与监管体系尚不完备,且通常伴有伦理等非技术风险,因此全球范围内上市药物极少;一类疫苗与部分二类疫苗、血液制品多处在产品成熟阶段,技术壁垒相对较低,且一类疫苗和主要血液制品品种价格受国家行政管控,在不发生战争、重大自然灾害与疾病谱未发生重大突发性改变的前提下,行业增速与竞争格局相对稳定;在生物制药领域中,治疗性抗体、多数重组蛋白及多肽以及部分二类疫苗品种具有市场空间大、技术壁垒高等特点,是目前国内研发与市场关注的热点。

科技革命是生物制药行业发展的第一推动力。自上世纪50年代DNA双螺旋结构的破译至本世纪初人类基因组计划的完成,生物科技的迅猛发展为人类社会勾画出了可能解决人类健康与进化问题的美好前景,因此吸引了大量的资本与智力资源的进入。据统计,在美国排名前十的高校中,生命科学与临床医学论文发表数量占所有专业的61%;至2009年生物技术专利已占全球专利总数的1/3。与传统化学合成药物相比,生物制药拥有更细致的研究机理支持、更广谱的治疗范围与治疗优势、更宽阔的创新药物设计空间与剂型改进空间、更快速的针对新发疾病的反应速度、以及更重要的_行业性重新定价的机会。基础研究的突破、制造工艺的升级与西方医药工业的趋利特性驱动了生物制药行业远超过全球药品市场的高速增长。

于中国而言,引进并加速本国生命科学技术发展具有战略性意义;其首先在于全球科技革命趋势下不落人后的政治意义,其次在于以基础研究突破和制造工艺升级带动下游相关产业发展,并与其他新兴产业一起,驱动整个国家工业结构的战略性升级与转型。因此,包括生物制药行业在内生物产业将获得长期、持续的政策红利。

全球生物制药市场约占全球药品市场规模的20%;中国这个比例仅为10%左右,尚有很大增长空间。我们注意到,基础研究扶持政策、产业扶持政策、人才及技术引进、以及逐渐增加的资本和智力资源投入驱动中国生物制造行业以较快速度发展,并在2006年后呈加速发展态势。在生物制药范畴内各个子领域中,疫苗与重组蛋白领域发展较快,但抗体领域尚处于发展初期。总体来看,中国的生物制造行业尚处于大规模产业化的早期阶段,其突出表现为产学研力量有限,产学研资对接不畅。据统计,全球生物技术专利中,美欧日分别占59%、19%、17%,而包括中国在内的发展中国家仅占5%;截止2011年底,国内已经批准上市的13类25种382规格的基因工程药物和基因工程疫苗中,原创只有6类、9种、21个不同规格的产品,其中仿制品种占90%以上。同时,国内年均3万项重大科技成果中,平均转化率仅20%,实现产业化的产品比率不足5%。中国与国外发到国家生物制药领域产业化的差距远超过在基础研究的差距。针对以上问题,发改委在最近颁布的<生物产业“十二五”规划>中,着重强调优化产业布局与产业链,推动生物技术行业向产业化、集群化和国际化方向发展。

不考虑产业结构与市场环境,单就产品技术与产业化进程而言,我们预计中国与美国重组蛋白品种目前保持5-10年的发展差距,单抗品种则有15年左右的发展差距。

从全球生物产业发展史来看,重组蛋白与单克隆抗体两大品种支撑了全球生物制药行业近20年来的快速发展;其中重组蛋白产品研发在2000年左右达到高峰期,2000年之后发展相对趋缓,同期单克隆抗体则异军突起,成为整个制药领域新的明星。

动物内源性抗体主要由B淋巴细胞合成。动物脾脏存在上百万种不同的B淋巴细胞系,每个特定的B淋巴细胞系携带有合成特定抗体的遗传基因;当机体受到抗原刺激时,抗原分子上的众多决定簇激活拥有表达对应的特定抗体能力的B淋巴细胞系,该细胞分裂增殖并合成相应抗体,发生免疫反应。如果同时有多个B淋巴细胞系被激活,称之为多克隆;如果只有拥有专一抗体的单细胞系被激活,就单一决定簇表达特定抗体,称之为单克隆。

单克隆抗体具有良好的特异性和均一性。特异性能够有效降低体内交联反应并增强靶向性,特别适用于肿瘤、免疫性疾病等对药物作用靶向性要求很高的疾病治疗,更高的特异性意味着更好的治疗效果、更小的副反应与更短的治疗时间;均一性则保证了大规模产业化的需求。

单克隆抗体限量制备技术成熟。1960年诺贝尔奖得主麦克法兰~博奈特(FM Burnet)提出的克隆选择学说指出,每个B淋巴细胞表面的抗原受体只识别一种抗原表位,并产生针对该抗原决定簇的抗体。1984年诺贝尔奖得主米尔斯坦/C.Milstein和柯勒/G.Kohler发明了杂交瘤细胞技术,通过特定抗原筛选出表达特定抗体的B淋巴细胞系,使得该细胞与骨髓瘤细胞杂交,实现体外存活,并筛选和培养阳性克隆细胞。目前小规模实验用单克隆抗体通常采用小鼠腹腔培养,大规模产业化生产通常采用体外培养的方式,并经过抗体测序、人源化处理和抗体亲和力筛选三个阶段最终成为合格产品。目前国际抗体工业应用的生物反应器容量可以做到10000L,哺乳细胞表达量一般为4g/L左右,其中雅培CHO细胞和NSO细胞的表达量分别可以6.1g/L和5.1g/L。

从相关文献数量及专利数量来看,单克隆抗体技术基础研究领域成果的高峰出现在上世纪90年代中后期,而进入21世纪后基础研究成果数量有所下降,同时大量单抗产品通过临床试验实现上市,显示单抗技术产业化已然成熟。

与开发创新化学药物相比,单抗药物开发周期更短,耗资更少。开发一种创新型化学药物需要在临床前阶段进行大量的分子筛选和动物试验,有机化学家需要花费大量时间筛选新的化学分子以发现“引导”(lead)化合物或对既有“引导”化合物进行新的修饰,并通过动物试验专员及生物化学家开展大量的动物试验来初步评价药品的安全性以及收集吸收、代谢、排泄等相关生物效应的数据,以保证该化合物可以进入人体临床测试阶段即成为“研究用新药”(investigationalnewdrug,INDs)。整个过程一般需要5-7年,需要上亿美金。而单抗药物,由于相关适应症靶点更加清晰,可选择蛋白质结构范围更加狭窄,因此在临床前阶段无需花费大量的时间与资金进行筛选;同时抗原决定簇专利界定相对模糊。因此我们认为,与开发化学药物相比,开发单抗药物有明显的资金和时间优势。通常一种化学药物药从研究开发到投放市场,约耗资8-10亿美元,开发周期12-15年,而单抗药物的开发周期为6-8年,耗资仅为约2亿美元。

根据B淋巴细胞系来源与相关制备技术的差别,单克隆抗体一般分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗四种。从鼠源到全人源,单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低,治疗效果和安全性逐步提高,因此全人源单抗是单抗发展的趋势。需要注意的是,随着人源化程度的提升,单抗制品的亲和力会逐渐下降,全人源化单抗制品的亲和力远远低于鼠源单抗。因此在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力,是单抗药物开发的核心技术壁垒,这方面需要大量的电脑模拟与试验摸索工作。

自2002年首个全人源化单抗Humira(修美乐)获批上市以来,全人源化单抗的发展取得了飞速发展。美国临床试验数据显示,2000年以后进入临床试验的全人源化单抗数量激增,其他种类的单抗数量锐减,鼠源单抗研究基本停止。全人源化单抗已经成为未来单抗类新药的主流。

单克隆抗体可以通过两种方式发挥治疗功效。早期的单抗产品一般以非特异性结合端与药物分子偶联实现治疗功效,单抗分子的作用相当于药物的载体;成熟的单抗产品则多是以单抗分子自身作为相关适用症分子传导通路上游的细胞膜表面受体的拮抗剂,通过抑制分子通路的信号传递起到治疗作用。目前上市的单抗产品多以偶联抗体融合蛋白与单抗分子自身作为拮抗剂的产品为主,偶联放射性同位素和化学杀伤分子的单抗药物已很少见。

克隆选择学说预示着单克隆抗体的诞生,杂交瘤技术的成熟为单克隆抗体体外短时间大规模培养提供了可能,癌症与免疫缺陷性疾病治疗的巨大市场空间则促成了单克隆抗体研发的热潮。

早期的单抗行业发展一波三折。1986年,全球第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab OKT3诞生,但当时治疗效果并不乐观,且容易触发人抗鼠免疫反应,抗体治疗一度陷入低潮。1993年,某内毒性单抗试用于败血症性休克治疗失败,行业情绪达到最低点。1994年Reo Pro和Edrecolomab的上市冲淡了悲观的行业情绪。1997年单抗龙头Genetech(2009年被罗氏收购)的“开山之作”Rituxan(美罗华)上市,用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)。1998年,FDA批准了多个单抗品种上市,自此单抗产业进入高速发展期。

目前全球共有32个单抗品种上市(其中2个品种已退市),其适应症主要集中在肿瘤治疗、风湿性关节炎等免疫缺陷性疾病治疗、器官移植排斥治疗、感染性疾病治疗4个领域。 2000年至2010年,在首个单抗药物推出15年之后,全球单抗药品的销售额进入井喷期,单抗产品总销售额从2000年的21亿美元增长至2010年的440亿美元,CAGR达40%,接近同期全球生物制药产品总销售额CAGR(21%)的2倍,是同期全球医药工业总收入CAGR(9%)的4倍。2010年全球单抗药物市场已达440亿美元,占当年生物制药市场(930亿美元)的47%,占当年全球药品市场(8650亿美元)的5%。6个单抗品种当年销售额突破50亿美元,4个单抗品种进入当年最畅销药物的前10名。

预计,未来3-5年全球单抗行业增速仍将持续高于全球生物制药行业增速。根据预测,2014年前6大单抗品种将进入最畅销药物前十名,并包揽前三名。

在过去十余年单抗行业迅猛发展的过程中,越来越多圈外的大型制药企业通过并购的方式进入该行业。通常被并购方规模较小,但其在特定单抗领域的研发优势以及品种的储备是吸引大型制药企业的重要原因;大型制药企业则在品牌、资金、营销、公关维护、法律事务等方面优势巨大,这些优势可以大大加快被并购方的成长。

以罗氏并购基因泰克为例,罗氏在2009年以468亿美元收购了Genetech44%的股权,使得Genetech成为罗氏集团的全资子公司(20世纪80年代末,Genetech由于投入大量资金研发纤溶酶原激活剂而造成资金链条接近断裂。1990年,瑞士的罗氏向基因泰克出资21亿美元,获得控股地位)。罗氏在收购后不仅获得了Rituxan(美罗华)、Herceptin(郝赛汀)、Avastin(阿瓦斯汀)、Lucentis(兰尼单抗)、Xolair(奥马佐单抗)等5个年销售额在10亿美元以上的重磅药物,快速扩大了销售额,并获得了丰富的在研产品线,成为单抗领域最具实力的上市公司。Genetech在被收购后则获得了必要的资金支持,能够保持研发领域的持续高投入,专注于单抗药物的研究,并可以借助罗氏销售网络在全球推广药物产品,预计这种合作模式将在国内的单抗药物领域重演。

在肿瘤治疗、抗器官移植排斥、类风湿性关节炎等免疫性疾病治疗三大单抗治疗优势领域,中国市场空间巨大。预计中国单克隆抗体市场空间在250亿元左右。

肿瘤

全球肿瘤患者约2200万人,每年新增1000-1200万人。中国肿瘤患者约1300-1400万人,每年新增约200 万人,其中死亡约150万人。由于生存环境、生活方式与饮食结构的改变,胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、直肠癌高发,市场需求巨大。

全球范围内抗肿瘤单抗销售额占全部单抗产品的50-60%。由于新的可用作疾病治疗的化合物研发越来越难,单抗替换比例越来越大。在我国,单抗品种治疗对于传统化疗、放疗替代已经开始。按中国每年新增200万癌症患者计算,以平均每疗程12万元计算(参考乳腺癌治疗用药美罗华单抗),假设只有10%的患者使用单抗药物,则市场空间为240亿元,如果进入医保使得售价下降1/3左右,销量将会大幅增长使得市场空间继续扩大。

器官移植排斥

全球器官移植发生率0.03/10万人,全球每年约2万例手术,新增约2000例;全球市场约50亿美元。中国每年器官移植手术在1万例左右,其中大部分为肾脏移植。根据卫生部相关数据,每年约100万人需要肾脏移植,30万终末期肝病患者需要肝脏移植,移植手术潜在市场空间巨大。按每年器官移植手术1万例及单例手术消费单抗药物4万元计算,市场空间约4亿元。

目前国内进口单抗品种10种,批注国产单抗品种(不包括血型鉴定和体外检测单抗制剂)共9种,国内可使用单抗合计19种产品。

国内主要单抗产品已进入快速成长期,除郝赛汀由于产品和竞争策略原因销售额出现大幅波动外,其他主要品种销售额高速增长;国内相同适应症产品尚处于共同培育市场阶段。

国家扶持的科研院所与海归专家学者创办的科技类公司是支撑国内单抗产业发展的两大支柱。

我国抗体研发始于上世纪80年代。二十多年来,我国抗体研究领域初步形成了北京、上海和西安三个地域性研发中心。北京以军事医学科学院、中科院遗传所、医科院肿瘤所、预防医学科学院病毒所和北京义庄国家“863”抗体工程基地等为主体,在抗体上游及中游技术方面(如抗体的基因克隆、人源化改造、高效表达以及噬菌体抗体库技术)建立了多个平台,取得了较大的进展,也成功培育了以国内第一个人源单抗的百泰生物药业有限公司为代表的具有一定研发实力的科技企业。上海主要是以上海生命科学院、第二军医大学肿瘤研究所和张江高新区的众多抗体公司为主,在抗体的引进、仿制、下游制备和产业化开发方面形成了较大的合力。如成果培育益赛普和健尼哌、并拥有多个在研品种的国内单抗龙头中信国健药业股份有限公司;此外,上海美恩生物技术有限公司及前身从1995年开始致力于碘[I131]人鼠嵌合肿瘤细胞核单抗的研制,并于1996年成功获批;上海张江生物技术有限公司旗下多个品种在进行临床试验。西安主要以第四军医大学为依托,拥有国家细胞工程中试基地和抗体的大规模制备技术平台。

在技术和产业化方面,我国与世界先进水平尚有不小差距。国内单抗产品原创性极低,多为国外类似品种的“me-too”单抗药物,与全球单抗产品近百种靶点相比,国内仅针对其中十余种靶点进行产品开发,尽管“me-too”药物较低的价格与更加灵活的销售机制将有利于产品上市后的快速推广,但却不利于研发技术积累。与其他生物制药品种相似,受制于体制与机制,国内单抗产品科研成果产业化程度较低;目前国内单抗产业尚处于导入期,规模极小,国产单抗市场销售额加总仅在10亿元左右,远远低于发达国家产业规模,也远低于国内其他生物制药品种产业规模;同时在动物细胞抗体表达量与细胞大规模培养技术两大核心技术壁垒方面,国内单抗产业水平也与国际水平差距明显。

差距之外,也要注意国内企业的后发优势。

1.产品开发方面具有更加明确的靶点和潜在品种指向,可节约成本与时间。

2.可以引进成熟的研发流程设计与产业化配套设备,可节约时间。

3.可以引进海外技术人才或与海外知名公司合作,可节约成本与时间。

4.政府政策、税收与资金扶持,并可以由政府扶持的方式建立技术平台与试验基地,节约早期研发成本;单抗产业一般在产品进入Ⅱ期临床阶段便需要筹划大规模生产线建设,早期投入极高,国内企业必要时可以外包以降低初始投资额。

5.政府组织资源针对人源化技术,上游工程抗体重构、全基因模拟筛选,中游各类载体构建及表达,下游工程细胞大规模高密度发酵、目标产品的纯化与复性等重大技术难题攻关,一方面企业申请可获得资金支持,另一方面也有利于快速提升研发与技术水平,加快推进产业化进程。目前已有多家公司数十个治疗用单抗品种处于临床阶段,潜在产品储备丰富。

国内生物制药产品销售额约占药品市场的10%,已经达到一定规模并呈加速发展态势,而单克隆抗体产品销售额只占药品市场的0.7%,距离全球10%的平均水平差距巨大。我国抗体产业基数低,是医药行业中为数不多的短缺板块。国外抗体药物价格昂贵而且难以降价,本土产品相对低廉,这为国内抗体发展提供了市场机遇。预计,目前国内企业申报生产的单抗品种共4个,处于临床Ⅲ期的品种有8-10个,处于临床Ⅰ-Ⅱ期的品种也约有10个,临床前品种约30多个,整体来看我国单抗产业正在发力。

目前国内单抗企业拥有四点产业机会,一是越来越多的单抗品种利用进入医保目录调整的机会进入越来越多的省级地方医保增补目录;二是未来几年将有数百亿美元规模的专利单抗药物专利到期,且存在单抗生产能力向发展中国家转移趋势,对于中国拥有产业承接能力的公司构成直接利好;三是药品审批节奏有望更加理性,即从严审批,慢慢释放;四是国家扶植政策有望更加理性。中国单抗药物发展正当其时。

产业机会1:单抗进入省级地方医保目录

可以看到,随着新一轮省级医保目录的调整,多个单抗药物获得了更多的省级医保资格。预计这将有利于相关公司产品销量迅速增长,一起将市场蛋糕做大,加速单抗行业整体发展。

截至2012年底,罗氏旗下非霍奇金淋巴瘤治疗用药美罗华已进入山东、江西、黑龙江、贵州、青海、广西、甘肃、西藏等8个省区省级医保目录;强生旗下类风湿性关节炎治疗用药类克已进入湖南、黑龙江、吉林、陕西、云南、重庆、甘肃、广西、青岛、海南、西藏等11个省区省级医保目录;诺华旗下抗器官移植免疫排斥用药舒莱已进入北京、广东、湖北、陕西、福建、黑龙江、新疆、甘肃、广西、青海、海南、贵州等12个省区省级医保目录;国内单抗行业龙头中信国健旗下类风湿性关节炎治疗用药益赛普也已进入上海、广东、湖南、山西、甘肃、海南、西藏等7个省区省级医保目录。预计已上市单抗产品进入省级医保目录的趋势仍将延续。

产业机会2:全球重磅单抗品种即将到期与生产能力转移

在国内少数同时拥有单抗研发和大规模生产能力的企业中,中古合作企业百泰生物药业有限公司早在2008年就已实现出口古巴的单抗收入占总收入的50%;上海中信国健药业股份有限公司则早在2006年就开始出口自己产品,随后旗下类风湿性关节炎治疗用药益赛普在亚、美、东欧、独联体的临床研究和商务合作工作也陆续展开,2009年公司及合作伙伴又与巴西某着名生产商签署了相关合作协议;目前公司3000L生产线已通过国内新版GMP认证,并已经开始布局6*5000升的发酵罐,这将使我国成为继美国和欧盟之后,世界上第三个能进行万升级大规模培养能力的区域。作为国内单抗产业龙头企业,中信国健将拥有承接全球单抗生产能力转移的能力。

可以看到,未来4-5年,将有数个合计销售额近300亿美元的单抗产品专利到期。预计重磅单抗产品欧美专利的陆续到期将为全球单抗行业带来产业变革机会,这将对“生物仿制药”及相关行业构成利好,同时对中国等同时拥有后发优势和产业承接能力的新兴市场国家构成间接性利好。

考虑到目前全球性医药企业纷纷投入巨资开发治疗性的抗体药物,一些企业仅处于临床研究阶段的治疗性单抗产品就达数十个,5-8年后,国外治疗性抗体生产将出现产能严重不足的情况,国外大型医药企业或将在中国、印度寻找合作伙伴实行抗体药物的CMO代加工服务,整个抗体药物CMO代加工服务产值每年将达到数十亿美元规模。国内兼具单抗研发能力和大规模生产能力的医药企业将有机会给外企提供抗体药物CMO服务的产业机会。目前印度、韩国已经启动抗体药物的CMO服务。

产业机会3:中国药品审批节奏有望更加理性

可以看到,在全球范围内,与化学仿制药相比,具有仿制药属性的生物制品研发时间更长,研发费用更高,新进入竞争者更少,平均价格下降幅度也更小。国际平均水平下,化学仿制药上市后6个月产品平均价格将下降至原研药的30-40%,占领60-70%的市场;而山德士依诺肝素生物仿制药上市1年,价格只下降到原研药的70%,占领约50%的市场;生产批文数量控制较好的EPO、GCSF等生物仿制药在欧洲3年平均价格下降到70%.

自2012年起,SFDA对于药品审批逐渐趋严,药品审批速度明显放慢。从2011年下半年至今,尚无新的单抗产品获得上市批文。预计这是药品审批进度节奏性调整以及监管审批日益规范化的表现。同时,中国单抗产业基数过低,是医药行业中少见的产品稀缺的子行业;国外抗体药物价格太贵而且难以降价,本土产品相对低廉。如果国内生产品种能够实现相同或近似的安全性与长期治疗效果,则临床应用更多的国内单抗品种将更加符合药品经济学特点,且对临床患者构成直接利好。

中国的生物制药产品,无论原研产品还是仿制产品,都是按照新药模式进行审批管理的;因此在国内并不存在严格意义上的“生物仿制药(Biosimiliar)”的概念。同时需要注意的是,包括抗体在内的蛋白质大分子源自动物细胞表达产生,各个细胞微环境略有差异,同时细胞间基因修饰、相关分子通路上分子表达量、蛋白质修饰以及细胞内部空间结构也存在微差异,因此蛋白质大分子在三维空间结构上不可能完全一致。因此,与化学仿制药物相比,生物制药的仿制产品需要更为详尽的安全性及长期治疗效果的评估。这也是包括单抗在内的生物制药及其仿制产品从严审批的根本原因。根据产业经验,预计至少至十二五末,相关安全性与治疗效果评估手段并不会发生根本性的变化,国内对于原研单抗药物及相关仿制品种仍将保持从严审批的态势。

对于单抗行业龙头来说,政策性从严审批提升了市场进入壁垒,抑制了新的竞争者的进入速度,因此构成利好。预计未来数年完成临床试验的单抗品种更可能是“一个一个的”而非“一批一批的”获得批文,这对拥有已上市产品且技术研发领先的企业益处明显。结合单抗产品产业化的资金壁垒与大规模生产的技术壁垒,初步估计在未来8-10年里,都不会出现类似上世纪末促红细胞生成素产品(EPO)由于大量企业快速获批而迅速导致行业恶性竞争的局面。预计“批,但不会放量的批”的审批情况将在监管审批的规范化的加强以及国内外药物监管审批联动趋势的加强得以延续。这将对单抗产业内拥有综合优势的产业龙头形成利好。

产业机会4:国家扶持政策有望更加理性

可以看到,国家在“十一五”期间通过资金支持“重大新药创制”项目等渠道投资了很多项目,这体现了政策支持的加大。同时,产业扶持的方式与力度有可能发生一些利好的变化。一方面,将对创新药物与改进药物加大支持;另一方面,除了将关注点放在产业化项目之外,针对研发与服务类项目也加大了支持力度。同时原有的通过公开申请项目的模式操作,其实很难预测这些项目未来5-10年的前途,未来可能针对一些品种,试点一些诸如顶层设计或相关专家重点推荐的模式,有意识的选择一些三重产品(指有重大市场,能够解决重大问题,有重大社会需求的产品),“将钱用在刀刃上”,加快培育一批具有国际影响力的重大产品。考虑到国内单抗品种的稀缺、国内外单抗产业的巨大差距,以及全球单抗药物专利到期潮临近的情况,上述支持力度与方式的改变将对本土单抗产业构成直接利好。

本文来源:拔萃资本,内容仅代表作者的观点。