作者:青木岚 来自:蒲公英

自2016年6月6日国务院办公厅发布<国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知(国办发〔2016〕41号)>以来,在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市拉开了药品上市许可持有人制度(MAH)试点工作的大幕

该试点方案自2015年11月6日发布征求意见以来,将试点3年,实施至2018年11月4日。截止目前16个月过去,三年试点时间已近过半,MAH试点方案进行的咋样了?让我们从目前公开披露的有限信息来扒一扒,做一个简单的阶段性回顾分析。

一、 相关政策、解读、指南、公开信息披露

1、 国家层面

2015以来药品审评制度改革,各类文件众多,其中尤其以一致性评价、MAH、药品注册审评制度改革最为引人注目,整理了MAH相关的国家层面的文件及信息如下:

2、MAH试点工作看上海

从10个试点省、直辖市公开的文件、指南、解读等文件来看,上海最具有代表性,也是配套文件最全面,解读最细致,信息最公开的试点区域,截止目前只有上海,也是唯一一个公布已申请参加药品上市许可持有人制度改革试点品种名单的试点省市。

二、 试点工作目前进展分析

1、 从申请总量在10个试点区域分布看,与制药大省分布基本吻合,部分区域例外:

根据中国医药工业信息中心对医药工业百强榜单的2016年度分析显示,山东、浙江、北京、江苏当之无愧地是我国主要的制药大省,这些省市拥有10个以上的百强企业。处于第二梯队的省市包括:广东、上海、河北、天津、江西、四川,这些省内有3-10个百强企业。

从目前MAH申请总量及分布上看,广东、江苏、上海位于前三甲,临床申请量前三是广东、江苏、山东,上市申请量有趣的是上海、江苏、浙江并列第一,补充申请量总数24,上海一骑绝尘包揽15个,令人意外的是分别列入制药大省第一、二梯队的北京、天津两个直辖市的MAH申请数寥寥无几,具体详见下表:

CFDA公布:药品上市许可持有人试点品种申报情况表(截至2016年12月25日)

备注:按受理号计。

2、从速度上看,山东做了第一个吃螃蟹的省,首个试点品种已取得批文:

从CFDA网站公开信息可以看到:2016年12月23日,由山东省齐鲁制药有限公司研发的抗肿瘤新药吉非替尼及片剂经国家食品药品监管总局批准取得持有人文号,成为我国首个药品上市许可持有人制度试点品种。

齐鲁制药有限公司研发的吉非替尼成为我国首个“上市许可持有人制度试点品种”和“首仿品种”(即国内第一家被批准合法生产该品种)。

3、从MAH申请中创新药占比看,广东省居首位。

从广东省局2016年12月29日公开数据看,已申请的MAH总数中广东47件申请均为1类新药,创新药占比100%。

<广东扎实推进药品上市许可持有人制度试点工作>中写到:截止目前,省内受理的Ⅰ类新药中,有47个受理号同时提出了药品上市许可持有人的申请,省局已完成上述品种的受理及现场核查工作上报国家总局。

4、尚未出现研发人员个人为持有人/申请人的MAH申请

尽管试点方案规定:试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人(以下简称申请人),提交药物临床试验申请、药品上市申请,申请人取得药品上市许可及药品批准文号的,可以成为药品上市许可持有人(以下简称持有人)。

从目前公开信息尚未见以研发人员个人为主体提出MAH申请,申请主体只有生产企业和研发机构。 分析原因,主要在于试点方案要求持有人为对药品的安全性、有效性和质量可控性负全面责任,即或是药品质量监管工作和上市后的不良反应监测都委托第三方机构,但持有人必须要建立和运行针对第三方机构的质量监督、审计的质量保证和风险承担体系。

就申请过程中持有人需要提交的文件来看就可以有所了解,申请人需要提交:药物临床试验风险责任承诺书、与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同、药品质量保证体系相关证明性文件、药品监测与评价工作文件、药品质量安全责任承担能力相关文件等一系列文件,这些质量、监测、评价的责任、风险的逐一落实,对于科研人员个人作为持有人来说困难重重。

下面看看几个MAH申请的申请人和持有人、受托企业的生产许可证持有情况:

由上表可见,12个品种中持有人多数为研发机构,不具有药品生产许可证,受托生产企业多数具有药品生产许可证,目前尚未取得生产许可证的受托生产企业,其受托品种均为创新药,在完成临床后报产前必须获得生产许可证。

5、其他试点品种目前进展如何?

目前已申请参加药品上市许可持有人制度改革试点品种的信息很有限,从各数据库查询到的数据也无法区分哪些注册申请是同时走了MAH路径。下面从上海局公布的MAH申请品种名单中各选一个不同注册类别的品种来看看他们目前的进程:

三、 大家一起来猜想:三年试点期满后,MAH何去何从?

试点方案征求意见稿中说:试点工作完成后,食品药品监管总局及时总结试点经验,逐步修改完善<药品管理法><药品管理法实施条例>等法律法规及部门规章。

试点方案中说:试点工作期间核发的药品批准文号,试点期满后,在药品注册批件载明的有效期内继续有效。

但除此之外,还有太多的不明确,比如创新药,研发周期长,在申请临床、临床研究、申请生产的任何一个阶段,都可能MAH试点到期,但品种还没获得生产批文,后续怎么办?仿制药也一样,如果没能在2018年11月4日(MAH试点截止)之前获得生产批文,命运又将如何?

都说MAH是大势所趋,是欧洲、美国、日本等制药发达国家和地区在药品监管领域的通行做法,我们的药品管理制度也将时逐步与国际接轨,毋庸置疑,笔者也相信MAH试点是为了将来全面推行MAH,为药品上市许可与生产许可分离的管理模式积累经验,相信届时CFDA对于上述的疑虑会给出妥善的通路和出口。