1. 环糊精在药物传递系统中的作用

 药物载体材料的发展是推进药物制剂进步的重要环节,尽管许多新材料被不断设计合成、开发利用,但仍有一些传统的药用高分子材料在医药产品中发挥着独特的作用,天然的寡聚多糖环糊精(cyclodextrin,CD)便是其中之一。根据聚合单元数目的不同,可将CD 分为 α-、β- 和 γ-CD。其立体结构为两亲性中空“截顶圆锥”状,可通过疏水相互作用、范德华力等分子间力使药物或聚合物包载于疏水内腔中,形成主客体结构,以提高药物溶解度、增强药物稳定性、改善药物生物利用度及掩盖药物本体气味等 。

然而,天然 CD 在某些方面具有一定局限性,如水溶性低、毒性大,不利于使用等,利用化学改性等手段通过对结构中游离羟基的烷基化、羟烷基化或酯化,可合成水溶性好、无定形、物理稳定性高、生理毒性低的 CD 衍生物,以提高其应用性能和应用范围。目前常用的有羟丙基 CD、甲基 CD 和磺丁基 CD 等。

2. 药物增溶

溶解度是药物本身的重要参数之一,CD 类高分子材料可以与某些难溶性药物形成包合物,大幅度提高其溶解度,一些典型溶解度曲线如图 1 所示。

其中 A型溶解度曲线表明药物经 CD 包合后,溶解度可有效提升:AL 表示药物溶解度与 CD 浓度呈正比;AP 表示高浓度 CD 更有效;AN 表示 CD 能够与药物形成有效复合物,但如 CD 浓度过高,效果下降。药物在一些水溶性较好的 CD 材料(如甲基 CD 或磺丁基 CD)中,通常具有 A 型溶解度曲线。B 型溶解度曲线则表明 CD 对药物无法起到有效的增溶作用,对于一些水溶性较低的天然 CD 材料如 β-CD,当其加至溶解度低的药物溶液时,有时会产生药物 -CD 复合物沉淀,反而降低药物溶解度 ,故用于提高药物溶解度的 CD 材料多为改性后水溶性较好的 CD 分子。

此外,当药物分子电性与 CD 分子电性相反时,增溶效果亦可大幅度提高,然而当两者电性相同时,增溶效果下降。例如,DY-9760e 结构中咪唑环、哌嗪环的 pKa 分别为 5.38、7.00,当 pH 降低时,DY-9760e 结构中的哌嗪环、咪唑环先后质子化而带正电,与 SBE-β-CD 中的磺酸基团通过静电作用增强了分子间力,提高了磺丁基-β-CD(SBE-β-CD)对 DY-9760e 的增溶及稳定化作用。