原料药及相关中间体中的外来颗粒物的话题已经成为并将继续成为制药行业最感兴趣和最重要的话题。这里结合APIC的专家起草《原料药中不溶性物质和外来颗粒物的处理指南》和日常管理就此话题与大家分享一下相关经验。我会分两部进行阐述，一是工艺和设备相关固有颗粒物，二是非典型颗粒物（外来异物）。
非典型颗粒物（外来异物）

非典型颗粒物（外来异物）是不应该在原料药和中间体出现的颗粒物，它们的出现常常应该引发调查。这些由不是被预期/设计的直接接触产品/生产工艺的外来物质组成。这些非典型颗粒物通常来源于意外或无意地进入并接触产品或工艺物料的物质。例如由操作人员带入的笔、电缆夹子、标签或强力胶带。下面就外来异物的来源和控制措施进行分别讨论。
原料和包装材料引入的异物
运输车辆不整洁
异物来源：交叉污杂和灰尘
控制措施：验收检查；拒收不整洁的或无顶棚的送货车辆

袋装原料和包装材料
异物来源：包装破损；灰尘、污物和外部虫害活动；内部虫害滋生；订书钉（固定标签）     
控制措施：进行取样并进行目视检查；检查时使用手电；掌握识别虫害的知识

储存引入的异物
储存环境
异物来源：老鼠粪便和虫害；地面破损起灰；屋顶漏水和脱落的油漆    
控制措施：使用货架；提供足够间距保证清洁；无屋顶漏水
异物来源：地面污物和污水     
控制措施：货物离地摆放在托盘或货架上；货架应距离地面至少30厘米，距离墙面45厘米

设备引入的异物
设备设计
异物来源：灰尘和污物；产品残留    
控制措施：选用设计上易于拆卸、清洁、消毒和维护的设备

金属与金属的磨损
异物来源：设备磨损产生的金属碎屑     
控制措施：使用硬度接近的金属
Ø 不要同时使用软、硬金属
Ø 通过声音辨识金属的磨损

焊点和接缝
异物来源：脱落的焊接材料；氧化、腐蚀和锈蚀     
控制措施：正确的焊接方法
Ø 对两段金属进行焊接时，选取材质类似的部位进行焊接，且使用质量好的焊接条
Ø 将焊接处打磨光滑
Ø 避免点焊进行连续满焊

活动的零部件
异物来源：活动的零部件如螺钉、螺母、保险鞘和弹簧等有可能进入原料或成品     
控制措施：
Ø 开工前，生产人员应检查所有的移动零部件
Ø 应建立检查表对关键的零部件进行检查
案例：可以在现场拍一组照片，把所有可能脱落的零部件在相片上明显标识好，并编好号码，每次都按此进行检查。

脱落的异物
异物来源：设备上脱落的油漆；搪玻璃罐脱落搪瓷   
控制措施：
Ø 在物料暴露的区域设备表面避免涂漆，尤其在上方
Ø 定期检查是否有搪瓷掉落
维护保养引入的异物
预防性维护
异物来源：破损的垫圈；筛网上的断点；过滤板的破损
控制措施：非耐用材料（橡胶垫圈、密封圈）需要得到更高频率地保养、更换及检查
案例：药品生产过程中用到大量密封垫，通常的材质为：
Ø SIL硅橡胶密封圈
Ø FLS氟硅橡胶密封圈
Ø EPDM三元乙丙橡胶密封圈
Ø IIR丁基橡胶密封圈
Ø PU聚氨脂橡胶密封圈
Ø 全氟醚橡胶圈
采用这些密封圈时大家往往依靠经验或厂家说明进行使用，这些物质往往会与物料发生相容性或迁移，所以采用这些密封圈时应当充分考察其与物料相适用性并应用食品级相关证明；同时要记录各种材质封垫的位置，如果发现异物，通过异物性质能及时查找到具体位置。

维修碎片
异物来源：钻悄、焊渣、螺钉、螺母和螺帽
控制措施：
Ø 使用工具箱（工具的清点）
Ø 在进行打磨或钻孔作业时提供便携式屏风隔离防护设备及产品
Ø 维护后进行清洁再进行生产，必要时最后可以用工艺中用到的溶剂或不合格的物料先走一遍系统
环境引入的异物
屋顶、墙壁和地面
异物来源：油漆脱落、生锈；墙皮脱落；开裂的地面
控制措施：定时维护保养

玻璃和易碎品
异物来源：破损的玻璃和易碎品
控制措施：
Ø 去除所有不必要的玻璃制品和易碎品；
Ø 通过加防护罩、挡板和贴膜保护所有必须使用的玻璃制品；
Ø 检查玻璃制品和易碎品，检查频率依据风险评估确定
虫害污染引入的异物
虫害控制
异物来源：虫害、昆虫、鸟、羽毛和老鼠
控制措施：鼠胶板；昆虫诱捕灯；信息素捕虫器、灭蝇灯

门和窗
异物来源：门下方或窗户之间有缝隙
控制措施：
Ø 封堵门下缝隙，阻挡虫害进入，窗户上安装孔径1毫米的纱网
Ø 推荐自动关闭的门或双层门

检查与维护
异物来源：生产区和仓储区没有定期的检查和维护，导致产生虫害污染的危险
控制措施：
Ø 定期的检查是必须的；
Ø 一旦发现虫鼠害污染的迹象，要彻底地检查，查找原因，采取有效控制措施；
Ø 保留在虫害控制的记录，定期进行趋势分析
人员引入的异物
由人体带来的
异物来源：头发和皮屑
控制措施：防护服和头罩；使用粘辊；使用风淋

珠宝及易掉落的物质
异物来源：珠宝，首饰手表等；易掉落的物品，如笔、扣子和小工具
控制措施：
Ø 卸下手表和珠宝；
Ø 俯身检查易脱落或严禁带入的物品；
Ø 填写记录，追踪易脱落物品的带进带出

制服和手套
异物来源：破损工服上的线头；破损的手套
控制措施：
Ø 使用耐用材料减少线头脱落；
Ø 使用防静电材料；
Ø 保持制服清洁卫生；
Ø 监督并确保手套供应充足，避免破损手套继续被使用；
Ø 参观服腰以上无口袋，避免使用易脱落配件，如扣子

个人素质
异物来源：在生产区吸烟、吃东西、饮酒和嚼口香糖
控制措施：车间禁止以上坏习惯
清洁引入的异物
不整洁且混乱的生产区
异物来源：来自环境及不清洁设备的污染
控制措施：5S计划（整理、整顿、清扫、清洁、素养）

工具及设备零件
异物来源：遗漏在现场
控制措施：
Ø 将零件储存在清洁且专用的容器中或放在有盖的塑料盒中；
Ø 维护结束后，移除生产线的保养工具；
Ø 使用检查及清洁所有的设备；
案例：如检修后的螺丝放在操作面的上方，有可能进入生产过程中的物料

清洁工具
异物来源：钢丝球；毛巾和抹布；线头和纤维
控制措施：使用高品质的清洁工具：
Ø 耐磨垫
Ø 清洁抹布
Ø 耐用材料制成的刷子

清洁工具的存放
异物来源：不同级别的清洁工具的混用，比如设备内表面、设备外表面、墙壁顶棚
控制措施：用颜色标识系统区分不同用途的工具
以上是对外来异物的分别阐述，其实说简单了，就是以下这三道防线，只要这三道防线做好了，我们的异物控制就应该能达到一个比较好的水平。

工艺和设备相关固有颗粒物

工艺和设备相关的颗粒物是内源性的，是生产工艺和设备不能避免固有的，我们要采取措施把它们控制在可接受限度之内，具体的例子有：活性炭、过滤器的纤维、离心机滤袋的纤维、使用的或生成的无机盐、密封/垫片材料、设备结构材料（不锈钢、搪玻璃反应釜的搪玻璃、搪瓷、PTFE）。下面从各工序展开对工艺和设备相关固有颗粒物进行阐述。
前部工序
Ø 生产过程前部投料中尽量减少暴露时间，尽量密闭操作；
Ø 有中间体产成的工序，尽量不暴露的操作，采取类似洁净间的与外界有物理间隔并有空气控制的房间进行，或者采用真空输送或投料箱；
Ø 控制所有原料，避免原料带入异物。
压滤和过滤工序
Ø 滤板、滤袋和滤芯的完整性检查；
Ø 汇集管滤板O型圈没有破损或老化；
Ø 过滤或压滤活性碳时，要在滤板上形成均匀的滤饼层，循环至料液澄清，方可去结晶罐；
Ø 活性炭的粒度，滤板的过滤精度选择。
案例：循环和压滤管路阀门处可能存在残留活性碳的处理方法
在阀门上方或下方加个冲洗管。料液循环清了后，阀门打开冲洗几次，再往后面走，冲洗液能回到原料液罐。（防过碳，对下一道滤芯是一种保护，延长使用寿命）
结晶工序
Ø 搅拌处脱落物或漏油。
案例：搅拌处脱落物或漏油
结晶罐传动轴密封采用机械密封，设备内、外安装两道挡油伞。
离心工序
Ø 放料管无残留物；
Ø 离心机滤包无毛边和破损，每班使用前检查，每天工作结束时清洁
干燥工序
Ø 捕集袋、真空袋要干净，无毛边；
Ø 真空双锥干燥机真空头与干燥机内壁连接方式容易造成密封脱落物内漏，密封要做好。
案例：真空双锥干燥机真空头内壁安装不锈钢密封环，以有效阻止四氟脱落物沿缝隙进入干燥机内。

粉碎过筛工序
Ø 过筛前后检查筛网有无破损，筛网的封边做的是否符合要求。
混合包装工序
Ø 内包装袋采用撑袋器；
Ø 金属探测仪和磁力棒的应用。
案例：粉体物料中微小的弱磁性金属颗粒的去除。

密闭高效的粉体输送技术的应用，实现了真空或正压输送，采用此技术大大增加了物料与管路的摩擦，易形成微小的金属颗粒，这些颗粒进入物料里，是很难通过包装线上的金属探测器进行控制的，可以物料接近包装前安装磁力棒，强度达到10000高斯，可以有效去除这些弱磁性物质，并定期清洗和记录观测吸附物质。

对产品最终暴露没有进一走控制措施的区域，采用空气净化系统，并定期对房间的密封性和高效过滤器的完整性进行检查；在适当的工艺控制点使用适合的过滤器，过滤器的选择必须考虑滤芯或滤筒或滤袋的孔径；取样：取样过程必须设计成产品和样品都不会被带入杂质（清洁的容器、清洁的取样装置、取样环境的控制等）；针对工艺进行HACCP风险分析，找出可能出现颗料物的工艺环节，有针对性的采取措施。
不溶性颗粒物的检查方法

上面对不溶性颗粒物进行识别和讲解，那怎样检查对不溶性颗粒进行控制呢，可以在工艺和/或QC检测过程中增加目视检查，通过过滤测试，和采用先进的自动化和/或计算机化检查技术。
我们常用的检测异物的方法有：
Ø 平板法：采用放大镜观察出有色异物
Ø 溶液法：通过溶解分别在黑和白背景下观察异物
Ø 薄膜过滤法：在减压的情况下用微孔滤膜过滤，目视滤膜的颜色和外来物质。
通过上述方法观测出的颗粒物质（黑点、黑膜、色点、色毛）均为异物。

这里强调一下，测试过程采执行必要的预防措施，防止假阳性的结查发生，使用的设备、取样工具的清洁，溶剂的过滤，测试环境等方面的影响。
怎样管理好不溶性颗粒物

怎样管理好外来颗粒，达到我们允许的标准，可以通过：
Ø 使用风险评估识别在工艺生产、取样和分析中的潜在的颗粒物来源，比如FMEA；
Ø 进行有效的监控；
Ø 操作人员和维修人员的有效的培训；
Ø 现场完善的书面的程序；
Ø 保存异物日志，这个日志应包括：异物发生（何时、什么、哪里、谁发现的、来源、纠正措施）

对外来颗粒物的管理，首要是预防，杜绝或减少发生，前面讲了很多控制措施，但主要的预防措施有：
1) 设备和器具使用前的目视检查；
2) 过滤测试最后一遍冲洗的目视检查（清洁和调节设备后）；
3) 检查和清理的工作；
4) 使用额外保护水平的工程控制，比如投料间、手套箱；
5) 有效的预防性维护程序；
6) 有效的操作人员和技术人员的培训；
7) 在过滤步骤之后最小化开放式操作。在最后的过滤后只要有可能就使用密闭操作，使用密闭的离心机、包装操作的连续生产线等；
8) 操作人员和技术人员合适的更衣—用于人员保护的洁净服装备和材料应该选择可以避免释放颗粒物和纤维的。
根本原因分析
如果发现了要识别颗粒物，要找到来源，找到根本原因，具体的方法有：
1)  5个为什么；
2) 根本原因分析；
3) 设备组的材质的知识/数据库
4) 鱼骨图分析；
5) 判断树；
6) 开普勒.特格是非矩阵；
去除方法
1) 考虑在后续步骤是否可能/应该去除；
2) 证明可以去除颗粒物的过滤器能力与存在颗粒物尺寸；或其他工艺单元操作（比如蒸馏）的适宜性；
产品的放行和拒绝
1)如果在调查期间确定物料是外来物质（非工艺或设备固有的）或者与产品不相容，则应该考虑拒绝放行此批或这些批次；
2) 对于短暂掉入批次物料中的非典型颗粒物或外来物质（比如笔）在保证除去完整的外来物质的同时保持产品的完整性的立即除去，应该写一个风险评估来确定其影响和解决方法；
3) 当已经包括了过滤步骤或当不调整工艺过滤步骤（比如在投料进容器或反应器前液体原料或溶剂先通过一个过滤器）也可以轻易引入时颗粒物也可以通过进一步的下游步骤去除。应该实施评估证明颗粒物在建议去除方法的工艺条件(溶剂、试剂、温度、pH等)下是惰性（不溶的、不发生反应的或非添加的）。

以上是对原料药生产过程中不溶性物质和外来颗料物控制的一点总结，最重要的还是预防，我们事先把问题解决好，不要等到最后，这样会有对公司的造成很大的影响，包括客户满意度和质量信誉，在这个问题上没有小事，大家一定要给予足够的重视。

参考文献：
原料药生产中关于异物的风险控制
雀巢供应商异物防控手册