(一)、简  介

在众多制定标准的医药卫生组织中,美国药典委员会(USP)的作用是制定医药文件和判定标准,包括化学药物、辅料和生物制剂。尽管这些标准很普遍,然而很少有研究来具体化和量化这些标准的价值。本综述检索了与此类评价相关的行业综述以及灰色文献(非公开出版的文献),共计36篇。这些文献重点关注:

①、医药领域中的官方认证和其他标准;

②、药典标准的广泛影响;

③、特定USP标准的评价。

我们发现,还没有任何研究来量化USP或其他药典标准的作用。但已有很多文献表明USP标准在药物开发、质量保证和公共卫生方面的实用性。USP标准经常用来:

①、公平公正地提高各制造商的分析水平;

②、建立有法律效力的命名原则;

③、检出市场上标签错误和不符合标准的药物,在药物市场日益全球化的背景下尤甚如此;

④、促进各国际药物质量标准的统一。

(二)、研究方法与数据

1. 检索方法

我们的文献检索包括3个阶段。

首先,我们在PubMed,EMBASE和Google学术搜索中使用关键词,正式搜索同行评审文献。咨询相关内容的专家来确定关键词可能会收集到主题相关的领域。

第二阶段,我们咨询专家检索网站和其他公开可用文档,以此来确定其他材料。

最后,我们用滚雪球式采样来拓展我们的搜索,同时使用我们在前两个阶段确定的文章的引文网络。

2. 文章分类

检索小组初步筛选出与主题相关的文章清单,在概念上,这些文章分为3个互不相交的类别:(1)认证和其他非药典标准;(2)USP和其他药典标准的普遍影响;(3)对特定USP标准的评价。

3. 分析结果

最后,每篇文章都由2名团队成员详细审阅,他们从每篇文章中提取关键结论,以便于明确共同主题。 每篇文章的结论都由至少2名团队成员按照第一主题分类组织信息,进行反复审查和综合。

(四)、结  果

1. USP标准在过去一直受到倡导

在同行评审文献中,USP标准历来被认为是一种重要的公共医药工具。例如,许多论文和评论已经称赞了药典标准的使用和药典医药价值的传播,有些文章甚至可以追溯到半个世纪前。

虽然我们没有发现任何文献量化了USP或其他药典标准影响,但已有许多报告,表明USP标准在药物开发,质量保证和医药卫生方面的效用(表3)。

表3  USP标准的益处

USP的作用还包括命名药物,以及制定各论标准来确保产品特性,这也有助于确保市场上没有标签错误或不合格的药物。这对监管机构很有帮助,对于他们来说,“对于移除市场上掺假或贴错标签的药物,快速有效的判断方法是其不符合公开USP-NF各论,而不是通过法律听证会。”USP标准的其他潜在好处包括:

减少新药开发的持续时间和成本;

提高制造商的一致性;

加剧市场竞争;

降低消费者和卫生系统的成本;

提高产品安全性;

提高全球药品供应的质量。

此外,USP标准的价值还体现在实验室校准仪器和验证药品样品、设备、仪器或其他设备。

USP为支持美国食品药品监督管理局(FDA)的药品监管提供了额外的价值。FDA积极参与标准制定,以及评论各论的制定和更新。此外,非处方药必须符合FDA各论,其直接参考USP标准。

USP标准已纳入FDA针对仿制药的简化新药申请流程中,并且制造商和监管机构的流程也得到简化。

对于制造商而言,他们希望展示等效的药品文件和判断参考标准,因此不再需要为药品表征而产生冗长而昂贵的内部方法和规范。

对于监管机构,制造商引用USP标准,使产品的特性和质量更加可信,也使药物的认证负担减少,因为可以使用现有的USP程序验证特性和质量。

如果等待批准的制造商不符合USP标准,则鼓励制造商与USP合作启动“待决流程”,以确保标准与FDA批准一起更新(2017年8月1日与Sohail Mosaddegh的个人通信)。

如果没有共同的USP标准,药物开发和监管审查相关的时间和成本将会增加。这种做法另有一个好处,那就是可以确保USP标准与FDA批准的药物保持相关性和同时性。

最后,不遵守USP标准可以作为FDA执法的基础,如通过食品、药品和化妆品法案中关于掺假和标签错误的规定,FDA对市场中此类药品进行清除。

2. 全球化提升了USP药物标准的价值

我们发现的出版物中反复出现的主题是,各国商品、服务和技术的增加使得USP标准的价值增加,尤其是因为随着时间的推移,医药产品原料供应链变得越来越复杂。全球药物商业以及随之而来的假药和劣质药物的威胁使FDA和世界卫生组织(WHO)产生了综合报告书,他们建议增加对供应链的控制、跟踪和追踪措施,使保护药品供应的现有法规执行得到改善。日益增加的市场复杂性源于平行进口的增长,以及需要预防那些缺乏完善医药控制系统的国家来使用伪造和不合格的药物。

全球不同的药物合成方法导致不同的杂质谱,统一标准可最大限度地有助于减少这些差异对临床表现和人类健康产生的可能潜在影响。

对于确保供应链完整性的做法,关于质量生产的USP通则提供了总体要求和指导。

3. USP的全球化协调努力和质量提升

我们还找到了几份报告,其描述了USP的国际化作用,也就是确保药物的全球质量标准一致,不一致的质量标准可能导致全球药品质量不稳定。

此外,未协调一致的质量检测标准,如生长激素的标准,导致生长激素紊乱患者的诊断不一致,有时诊断甚至是错误的。为了尽力协调一致,这已经通过USP与制药讨论组(PDG)以及欧洲和日本的兄弟组织共同制定,这两个组织共同负责世界上大部分新药开发的地区。PDG已经推出了辅料的统一标准,这些辅料是不活跃的载体或药品中的介质。PDG还完成了通则,反过来又为国际协调会议(ICH)的监管文件提供信息,这是一个旨在通过共同协调一致的药物标准来提高全球药物质量的全球机构。USP、PDG与ICH专家工作组Q4B密切合作,该工作组负责评估和推荐用于ICH区域的药典文本。

此外,在2016年6月的ICH大会上,USP成为ICH近期组织改革的一部分,USP也作为一名官方观察员受到了欢迎。USP将继续与ICH合作,在不断发展的生命周期方法中,共同发挥公共质量标准日益重要的作用。

USP也与其他机构合作,以增加其标准制定的全球影响力。例如,USP密切支持世界卫生组织及其区域办事处,特别是泛美卫生组织。

此外,USP还与美国国际开发署(USAID)合作制定了促进药品质量(PQM)计划,以加强注册程序和上市后监督的药品监管。

超过140个国家采用了USP标准,用于本国销售的药品。

4. 假药与劣药带来的机遇

尽管全球化程度的提高,以及在日益相互联系的社会中USP标准发挥的作用增大,但在世界许多地方,假药和劣质药都是一个日益严重的问题。世界卫生组织最近的一项评估表示,全球不合格药品和劣质药品的流行率为15%,在非洲和亚洲部分地区,市场上假药的比例可能为50%。这包括治疗疟疾的抗菌药物和含氯喹的药物(数据源于USP-USAID PQM计划的测试结果)。

发展中国家的低质量药物非常严重,除了剥夺患者和供应商的最佳健康结果外,还浪费宝贵的资源,使负担过重的医疗系统失去公信力,并增加艾滋病毒和结核病等传染病的抗药性。

我们的综述明确了许多案例研究,证明了在全球化环境中,USP在特性和纯度测试中具有高选择性,表明USP标准在假药劣药横行的国家中具有很大价值。

5. 使用药品质量控制标准

我们确定了几个同行评审的出版物,侧重于特定的USP标准,特别是关于鉴别药物纯度和药物活性的方法的开发和验证(表4)。

表4  USP标准叙述性综述的重点内容

一些报告表明,与其他现有公共或内控标准相比,根据USP标准进行的药品质量检测程序具有更好的重现性和专属性,其可与现有检测设备兼容,从而能够在不增加成本的情况下改进质量控制,能够在不同制造商比较等效药品中实现创新。

例如,Abdel-Mottaleb等探讨了胶体载体作为给药系统的用途。他们比较了原始标准与测量药物释放的新方法(略微修改的USP测试),比较了不同处方和药物递送系统的能力,并总结了USP测试的优越性。评价体外药物释放系统是质量控制中的重要步骤,并有助于说明USP标准如何有助于确保测试产品的一致性,从而保证质量。

我们找到的其他文章检查了产品相对于USP标准的纯度,纯度标准证明了USP标准的高选择力和潜在的保健效果。例如,Giebe等人使用几种产前维生素进行叶酸溶出研究。大多数产品未能达到USP标准的叶酸含量标准,这使人们担忧这种不合格可能导致母亲维生素摄入不足。同样,Barone等人评估了国际市场上可获得的吡罗昔康产品的效力和溶出性能,测试了来自21个国家的85种通用吡罗昔康产品。 其中68例(80%)溶出失败,50例(59%)未通过效力评估,突出显示USP检测可用于检测劣质药物,并阐明全球药物质量的变化。

最后,关于无菌复合实践的USP标准对医院药房惯例具有影响,通则第797章增加了医院高风险复合的安全性,并促进对新设备和洁净室等资源的保证。

6. 进一步标准化的障碍仍然存在

我们选择的文章不仅阐明了USP标准的价值和影响范围,同时也强调更广泛采用药典标准的其他重大障碍。

首先,USP仅包含所有上市药物的一部分标准,因为USP在很大程度上依赖于来自制造商自愿捐赠的材料来生产其各论的理化对照品。

其次,尽管尽力协调一致,但全球药典标准依然错落不一。意味着制造商必须遵守多套标准,才能在国际市场上推广产品;标准的变化可能导致各国间批准的产品不一致。

第三,新的统一标准虽然有很多有利因素,但可能使制造商和监管机构必须调整生产和质量控制程序以遵守标准,带来他们的财务和后勤负担,特别是当标准与现有的国内标准相同时尤甚如此。

第四,各论和对照品很难使生物药物变得创造性和现代化,尽管USP已经创建了“横向标准”,可以同时推广到许多生物产品,但生物药物固有的异质性使得表征、质量控制和标准化成为一项挑战。

最后,安全网中,标准之下的差距是可能存在的,如2007年和2008年全球肝素掺假危机所示。在那里,掺假产品,能够通过USP效力测试,世界范围内一些生病和致死的患者,推动了USP标准的快速更新,但也强调了许多药品的脆弱性,特别是在现代检测范例之前批准的复杂生物药物和药物。这一事件导致USP肝素标准的更新,然后与欧洲和日本药典进行局部协调。它还促使FDA改变其在全球供应链中追踪药物的方式,并承诺与USP和其他利益相关者合作,主动更新各论标准。

7. 局限性

我们的综述有一些局限性。

首先,我们进行了叙述性综述。因此,虽然我们使用了几种方法来最大限度地提高我们的精确度和范围,但我们可能省略了通过更正式、广泛和资源密集型系统审查获得的相关报告。

其次,我们关注的是USP标准与化学和生物药物相关的价值,而不是USP标准的膳食补充剂、植物药、食品成分或其他受管制产品,我们收集到的有些内容适用于这些领域。例如,“膳食补充剂健康和教育法”增加了制造和销售膳食补充剂的机会,但质量控制并未达到国家标准化,也未受到美国FDA的有限监督。USP标准的广泛使用可以提高膳食补充剂的质量和一致性,因为已有证据显示专有说明书是不充分的。

(五)、结  论

我们对同行评审和灰色文献进行了叙述性审查,以了解USP药典标准的效果。数以千计的USP标准已被开发并维护,其中大部分侧重于药物产品的标准,它们可能以各种方式影响临床结果和公共健康。 制药市场是持续变化的,例如生物制剂增长、药品日益全球化、以及药物质量保证带来的挑战,这些变化将有益于为未来评估USP标准对重要研究成果的影响,如提高公开透明度、提高效率、提高药品市场的质量和加速竞争。