“4+7”带量集采,诸多方面利好于质控规范的大企业,此后的大洗牌在所难免。那么中小企业的机会在哪里?笔者全方位分析2018年我国获批上市的新药、仿制药、新剂型和新复方四大方向,寻找中小企业差异化布局的机会。

       A       

新药

　　2018年是新药收获年。无论化学药、生物制剂还是中药,都有新产品上市。对于这类药品,目前有优势的是大企业,那么中小企业是不是一点机会都没有了呢?

26个新化学药上市

　　截至2019年1月21日,咸达数据V3.5发现,首次在国内上市的化学成分药共26个,以抗肿瘤药为主。

　　化学药注册分类改革以来,2018年是化学药国产新药获批数最多的一年,共6个新化学成分获批。

　　其中3个为抗肿瘤药,分别为和记黄埔的呋喹替尼胶囊、江苏恒瑞的马来酸吡咯替尼片和正大天晴的盐酸安罗替尼胶囊。正大天晴的盐酸安罗替尼胶囊通过医保谈判进入2018年医保目录。

　　2个新获批化学成分为抗病毒类药,分别是歌礼药业(浙江)的达诺瑞韦钠片和前沿生物的注射用艾博卫泰。

　　还有1个治疗肾性贫血的罗沙司他胶囊,来自珐博进(中国)。

　　此外,恩华药业子公司江苏远恒的氟曲马唑乳膏和海思科的盐酸乙酰左卡尼汀片以化学药注册分类旧3.1类首仿获批上市。

　　进口新药获批的大多数是一线治疗用药,如“史上最强乙肝药物”并且是乙肝治疗一线用药的吉利德富马酸丙酚替诺福韦片,治疗肝细胞癌一线用药的仑伐替尼,以及晚期或转移性乳腺癌一线用药的哌柏西利胶囊。

　　突破性疗法也是进口新药获批的原因,如第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)塞瑞替尼和阿来替尼,以及首款PARP抑制剂奥拉帕利片。

　　值得注意的是,26个新获批的化学成分药大部分进入了优先审评名单,上述6个国产自主研发新药都进入了优先审评。但仍有极个别(如地诺孕素片、甲苯磺酸艾多沙班片和罗替高汀贴片等)没有进入优先审评名单而获批。

14个新生物药上市

　　2018年,共有14个生物制剂新药上市,其中10个单抗类中,PD-1就占了4个;其余的都是临床必需用药,如首个国内上市的PCSK9抑制剂安进的依洛尤单抗注射液、全球最贵的单抗依库珠单抗注射液。

　　国产PD-1共2个获批,分别来自信达生物和君实生物。杰华生物1类新药重组细胞因子基因衍生蛋白注射液主要用于治疗乙肝。

　　旧生物制剂9类是与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品,包括氨基酸位点突变、缺失,因表达系统不同而产生、消除或改变翻译后修饰,对产物进行化学修饰等。2018年旧生物制剂9类上市产品有:恒瑞的硫培非格司亭注射液(聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子注射液,19K)、北京凯因的培集成干扰素α-2注射液(聚乙二醇化重组集成干扰素变异体注射液),都是聚乙二醇重组的产品。

4个新中药上市

　　中药共有4个产品上市,分别是通化万通的关黄母颗粒(国药准字Z20180001)、广州市康源的金蓉颗粒(国药准字Z20180002)、江苏九旭的五虎口服液(国药准字Z20184009)和哈尔滨医大药业的葛兰香口服液(国药准字Z20184089)。

 立项机会

　　新小分子药物和新大分子药物获批提速,国产新药在2018年也有新的突破。但是,这类新药耗时长、投资大,与规模化竞争的仿制药一样,目前有优势的是大企业。

　　因此,中小企业企图通过一个产品翻盘的成功几率比较小。能成功的案例,要么是核心创业团队就是科学家,如信达;要么就是国际BD能力较强,能从国外淘到好的靶点药,并能够将该新药运作国内上市,且将上市的产品权益转化成国际收益的团队。

　　预计2019年无论是制剂创新平台,还是新小分子药物和新大分子药物的开发,随着科创板的正式启动,都会成为投资热点。

       B       

仿制药

5.2类:

进口仿制药何时再获批?

　　进口仿制药即5.2类(境外上市的非原研药品申请在境内上市),普遍被视为一个机会。但是,咸达数据V3.5发现,2017年第一个以5.2类申报获批的产品是注射用头孢唑林钠/氯化钠注射液,但2018年暂未有5.2类申报获批。另外,笔者统计发现,目前处于在审状态的5.2类申报上市产品有15个(见表3)。

　　笔者注意到,美时化学制药和西藏那曲康晖联合申报的阿卡波糖片于2018年1月制证完毕,目前暂无批文信息,预计凶多吉少。2011年,美时化学制药和昆山龙灯瑞迪联合申报阿卡波糖片,并在2012年获批临床。2017年,美时化学制药和西藏那曲康晖联合报产,没有进入临床自查核查名单。

　　优生制药厂和西藏那曲康晖联合申报的硫酸氢氯吡格雷片在2018年12月也已制证完毕,至今也没有批文信息。2014年,优生制药厂和湖北康仁泰联合申报该产品的临床,并在2016年获批。2016年,优生制药厂在台湾启动BE研究,2017年报产,2018年6月进入临床自查核查名单,但没有进入药物临床试验数据现场核查计划公告,有可能是生产厂家主动撤回。

　　2018年获批的进口仿制药是化学药注册分类改革前申报的产品硫酸氢氯吡格雷片75mg,由Dr. Reddy`s Laboratories生产,该产品2011年就申报生产,等了7年才获批。

　　从目前申报的产品看,5.2类进口仿制药目前以印度厂家最为积极,特别是阿拉宾度、印度瑞迪博士和印度太阳。

新3类:

首现获批者,都是注射剂

　　另一个备受关注的类别是新3类。新3类为仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。

　　2018年,国产仿制药新3类首次有产品获批,且获批的清一色是注射剂。其中2018年上半年获批的盐酸右美托咪定注射液和氟比洛芬酯注射液,都进入了“4+7”带量采购名单。

新4类:

挑战专利获首仿资格受重视

　　新4类为仿制境内已上市原研药品的药品。新4类化学药超过70%为口服固体制剂。2018年无论是新4类还是旧6类,都没有替尼类肿瘤药获批上市。

　　2018年华海获批新4类化学药批文数最多,共有3个产品7个批文,分别是伏立康唑片、缬沙坦片和盐酸多奈哌齐片,其中华海的缬沙坦原料药事件波及厄贝沙坦,还导致仿制缬沙坦氨氯地平的生产厂家基本停摆。齐鲁制药获批3个产品6个批文,分别是奥氮平口崩片、奥氮平片和琥珀酸索利那新片。

　　新4类已上市的产品中,涉及专利挑战的有信立泰替格瑞洛片、齐鲁制药和四川国为分别申报的琥珀酸索利那新片。通过挑战专利获得首仿上市资格,将会越来越普遍。

 立项机会

　　此前被视为机会点的进口仿制药,2018年获批产品寥寥无几。如果没有利润空间,进口仿制药的引进并没有竞争力。未来进口引进会更倾向于国内稀缺技术的引进。

　　新3类目前有优势的是大企业。新4类的机会则在专利挑战上。

       C       

新剂型

改良型新药未有获批者

　　2018年,化学成分已上市新剂型在我国首次上市的产品共有11个,都不是改良型申报。

　　11个产品中,剂型为注射剂的产品有4个,分别是布洛芬注射液、注射用盐酸美法仑、棕榈帕利哌酮酯注射液(3M)和注射用替莫唑胺,都是以进口新药或首仿药新3类申报上市。

 立项机会

　　独家剂型的改良型新药,在2018年没有获批上市。化学成分已上市新剂型在我国首次上市的产品,基本都是来自原研厂家和首仿厂家,属于改良申报的为“零”。由此看来,国内的制剂创新尚处起步阶段,一窝蜂地投入改良制剂也许风险更大。

　　引进国外成熟技术仿创结合更有可能获得突破。其中,吸入剂、透皮贴剂、缓控释片、脂质体、纳米粒等,都是国内企业积极布局的领域。

       D      

新复方

差异化立项备选

　　固定剂量复方制剂也是差异化方向的其中一个方向。2018年上市的固定剂量复方制剂主要适应症为抗病毒类药、抗高血压药和吸入剂。

　　2018年,共有16个新化学成分组合产品获批。属于旧注册分类1.5类的产品(即未在国内外上市销售的新复方制剂)是深圳奥萨的氨氯地平叶酸片(Ⅰ)(Ⅱ),这是自临床自查核查以来首个获批上市的旧注册分类1.5类新化学成分组合。

 立项机会

　　新复方立项可以参考氨氯地平叶酸,充分了解目前临床使用的常见制剂组合,并作为立项备选。