PARP(多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制剂目前已成为乳腺癌、卵巢癌等疾病药物研发的热门靶点,全球已上市的4款PARP抑制剂中,奥拉帕利获批适应症最广、市场潜力最大,近日在美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,该产品以亮眼的临床研究数据赚足眼球。PARP抑制剂的“与众不同”决定了它在不同瘤种或与其他药物联用方面更具想象空间,多个国内药企摩拳擦掌,在仿制药及创新药方面均有所布局。

       $10亿市场四分天下,奥拉帕利地位难以撼动

       PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法,依靠其独特的作用机制,目前已成为乳腺癌、卵巢癌等疾病药物研发的热门靶点。

       据米内网全球药物研发库,截至目前,全球共有4款PARP抑制剂获批上市,分别为奥拉帕利、芦卡帕利(鲁卡帕利)、尼拉帕利和他拉唑帕利。2018年PARP抑制剂的市场规模接近10亿美元,奥拉帕利占据一半以上市场份额,阿斯利康认为其年销售峰值将突破20亿美元。尼拉帕利的销售情况也很乐观,2017年3月获批上市,2017年即有1.09亿美元的销售收入。

       奥拉帕利是全球首个获批上市的PARP抑制剂,由阿斯利康研发,最早于2014年12月获得FDA、EMA批准上市,用于卵巢癌四线治疗;2017年9月、2018年5月分别获得FDA、EMA批准用于卵巢癌二线治疗;2018年1月获得FDA批准,成为首个治疗gBRCA突变的HER2-阴性转移性乳腺癌的PARP抑制剂;2018年12月获得FDA批准用于gBRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗,据公开数据显示,奥拉帕利能将gBRCA突变晚期卵巢癌患者疾病进展或死亡风险降低70%。

       芦卡帕利是全球首个用于卵巢癌三线治疗的PARP抑制剂,由Clovis Oncology开发(2011年从辉瑞获得其授权),2016年12月获得FDA批准上市,用于卵巢癌三线治疗;2018年4月,获得FDA批准用于卵巢癌二线治疗。

       尼拉帕利是全球首个用于卵巢癌二线治疗的PARP抑制剂,同时也是首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂,最早由Merck研发,2012年独家授权给Tesaro,2016年再鼎医药获得该产品在中国独家研发与销售权。尼拉帕利于2017年3月、2017年11月获得FDA、EMA批准上市,用于卵巢癌二线治疗;2018年10月在香港上市,用于铂敏感复发性高级别浆液性的上皮卵巢癌患者的治疗。

       他拉唑帕利是第二个用于gBRCA突变型乳腺癌的PARP抑制剂,2015年8月,Medivation以4.1亿美金预付款加上1.6亿美金里程碑的代价从BioMarin手里买断;2016年8月,Pfizer收购Medivation后将他拉唑帕利纳入麾下。2018年10月,该产品获得FDA批准上市,用于治疗BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌。

       奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利这3款PARP抑制剂均可用于铂敏感复发性卵巢癌含铂化疗达到缓解后的维持治疗,奥拉帕利与芦卡帕利均采取先在四线或三线获批,再向市场更广阔的二线推进,但芦卡帕利二线获批时间比奥拉帕利晚,且临床效果也不占优势。尼拉帕利一开始就以二线用药获批,对gBRCA突变的卵巢癌更有优势,但在一线用药的进度上比奥拉帕利落后不少。总的来说,奥拉帕利是目前获批适应症最广、市场潜力最大的PARP抑制剂,其领导者地位短期内难以撼动。

       从4款PARP抑制剂在国内研发进展看,阿斯利康的奥拉帕利于2018年8月获得国家药监局批准进口,用于治疗铂敏感复发性卵巢癌;尼拉帕利于2018年10月在香港获批上市,再鼎医药于2018年12月以新药1类在大陆提交该产品上市申请并获得CDE承办受理;辉瑞于2019年5月以进口2.4提交他拉唑帕利临床申请,目前还处于“在审评审批中(在药审中心)”状态。

       “癌中之王”遇克星,9家国内药企布局仿制药

       奥拉帕利是国内首个获批上市的PARP抑制剂,其进口申请于2017年12月获得CDE受理承办,受理号为JXHS1700046、JXHS1700047;2018年1月,该产品以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”为由纳入优先审评;2018年8月获批进口,用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗,弥补了国内近30年来卵巢癌靶向新药的空白。

       据米内网中国药品临床试验公示库,目前阿斯利康在国内针对奥拉帕利共登记了8个临床试验,适应症包括前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌等,其中有多项临床已经进行到III期。

       在近日举办的ASCO年会上,奥拉帕利以胰 腺癌III期POLO研究结果赚足眼球。在154例接受一线含铂化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变转移性胰 腺癌患者,分别给予奥拉帕利(300mg,每日2次)和安慰剂作为一线维持疗法,结果显示,奥拉帕利相比安慰剂无进展生存期翻倍(7.4个月VS3.8个月),疾病进展风险降低47%(HR0.53),1年无进展生存率翻倍(33.74%VS14.5%),2年无进展生存率翻倍(22.1%VS9.6%)。

       胰 腺癌是全球最常见癌症类型之一,仅2018年就有46.6万新发病例。胰 腺癌在最常见癌症中的生存率最差,确诊后的5年生存率不足7%,因此被称为“癌中之王”。胰 腺癌的早期诊断很困难,患者通常无症状,直至病情发展至晚期时才出现症状,80%的患者诊断时已处于晚期。

       目前国内市场已有9家药企针对奥拉帕利以新药3.1类提交临床申请,其中正大天晴药业、瑞阳制药、山东罗欣药业3家药企的产品已经获批临床。

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       PARP抑制剂是抗肿瘤治疗药物开发的热门靶点之一,不仅有不少国内药企针对该靶点品种进行仿制,且围绕该靶点的1类新药也不在少数。据米内网不完全统计,目前有9家药企的PARP抑制剂获批临床,包括百济神州、再鼎医药、恒瑞医药/豪森药业等。

       再鼎医药擅长从海外拿权益,目前已将尼拉帕利在小细胞肺癌、卵巢癌两个领域的临床推向了III期;百济神州总体进展最快,BGB-290胶囊在胃癌、卵巢癌两大适应症已经进行到临床III期,乳腺癌适应症进行到临床II期;恒瑞医药/豪森药业的氟唑帕利胶囊在复发性卵巢癌这一适应症上也进行到临床III期,前列腺阿癌适应症处于临床II期。

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