美国是创新药研发的热土,从1996至2019年11月美欧日累计批准的新药数量看,美国最先批准高达498个,欧盟和日本最先批准药品数量分别为104个和119个。

       从2009年至2019年11月,有94个创新药仅在美国上市,在欧盟、日本和中国都暂未上市。

       10年内仅在美国上市的创新药列表

       这些目前仅在美国上市的创新药中,一部分是在美国早于其他国家地区先上市。选择在美国FDA先提交上市申请数据,一方面是美国制药公司和高校等机构新药研发也更为活跃,列表中美国制药企业占绝大多数;另一方面是FDA在创新药监管部分鼓励机制更为完善,特别是在罕见病、肿瘤和血液疾病领域,FDA会比EMA更早期地授予突破性疗法的认定。

       此外,去年开始施行的实时肿瘤审评(Real-Time Oncology Review, RTOR),比优先审评速度更快,从资料提交完成到批准甚至可以缩短到几周的时间。上月FDA完全基于中国套细胞淋巴瘤患者的试验数据,批准了百济神州的zanubrutinib上市。

       不少药企提交EMA上市申请的时间较晚,但通常会包括比提交给FDA更成熟或者更多的试验数据,在这些情况下,EMA有可能按标准路径批准(而FDA授予加速审评),或者批准更广泛的适应症,甚至拒绝批准。

       例如,FDA通过加速审评批准了治疗杜氏肌营养不良(DMD)的首款新药_Sarepta Therapeutics的eteplirsen,这是一种反义寡核苷酸,但欧盟认为该药有效性数据不足而拒绝批准。还有辉瑞和Rotalix Biotherapeutics合作开发的戈谢病药物Elelyso(Taliglucerase alfa)被欧盟拒绝,不过无关疗效和安全性,与欧盟对于戈谢病所属的孤儿药种类监管的特定要求有关。

       这两个例子分别代表了来自创新型药企和跨国制药企业的创新药。目前仅在美国上市的创新药中,跨国制药企业只占约1/4,他们对于创新药的开发和商业化更有经验,在临床研发早期也较早地进行全球化布局,以便达到在除美国以外的主要国家快速同步上市。对不利于公司战略发展的产品管线也会进行快速的资源调整,专注于人群更广泛的治疗领域,或者放弃在其他地区上市来减少损失。

       近10年来仅在美国上市的创新药研发药企类型

       小型创新型药企大多专注在某一治疗领域,深挖更具有治疗潜力的新药,这是机遇也是挑战。例如RNAi疗法开发领域的领军企业Alnylam,率先在美国上市了全球唯二的RNAi药物。但是不可否认的是,小型制药企业独立开发和商业化药物的风险很大,特别是在罕见病领域,Soliris?(eculizumab)是至今商业化最成功的罕见病药物,但这个过程中Alexion制药也顶着巨大的被病患组织和保险诟病的药价压力,因此Alnylam虽拔得RNAi药物头筹,但未来的市场压力不小。即使是在潜力较大的市场,Radius Health治疗绝经后骨质疏松的PTH1受体激动剂Tymlos(Abaloparatide)本被看好,但在2018年也因可能会增加心脏毒性风险的安全性问题被欧盟拒绝上市,使得其市场表现低于预期。

       近10年来暂仅在美国上市的创新药疾病领域分布

       从仅在美国上市的创新药疾病领域来看,肿瘤仍是创新药开发的主要目标,目前暂时仅在美国上市的创新药中肿瘤占大多数,其次是感染性疾病、神经科学类疾病和遗传性疾病,还有2个肿瘤影像学诊断辅助制剂,多为利基市场,包括多年来没有治疗药物突破的AML。FDA在2017和2018年先后批准了针对罕见IDH1突变的ivosidenib和IDH2突变的Enasidenib,前者被基石从Agios签下了在大中华区血液和其他实体瘤的临床开发和商业化独家权利,缓解了Agios独立开发的压力,后者目前已经进入中国境外已上市临床急需新药名单。

       除了极具创新性的遗传疾病新药外,还有一些药物用于潜在被低估的治疗领域值得关注,包括夏尔的Xiidra(lifitegrast、利非斯特),是全球首个用于治疗体征和症状的干眼症药物。干眼症目前在中国临床多以人工泪液,玻璃酸钠滴眼液为主,暂无针对中重度干眼症患者的抗炎药物上市。辉瑞的Eucrisa(Crisaborole软膏)是全球首个治疗湿疹的PDE-4抑制剂,用于既往治疗无效的中重度湿疹患者。特别是2岁以上的幼儿患者,年发病率大约为10%,除糖皮质激素外治疗选择不多。该药目前也已进入第二批中国境外已上市临床急需新药名单。AbbVie与Neurocrine Bioscience合作开发的用于中重度子宮內膜异位症疼痛的新药ORILISSA?(elagolix),是目前唯一一款口服性腺刺激素釋放激素(GnRH)拮抗剂,也是十年来首个获FDA批准用于该适应症的口服药物,尚未在中国开展临床。子宮内膜异位是常见妇科疾病之一,在育龄女性中患病率约为10%,此前的治疗通常为口服避孕药、非甾体抗炎药(NSAIDs)、阿 片类药物镇痛或者手术子宫切除,缺乏针对子宫内膜异位症的药物。

       过去10年,随着药品监管环境的不断改善和资本市场助力,中国创新药进入临床研究和获批上市的数量都逐年增多,不过开发适应症主要集中在实体瘤,还有更多未满足治疗需求的疾病亟待解锁。

       参考资料:

       1、FDA、EMA、PMDA官网

       2、Pharmadigger数据库