原料药是药品生产的重要物质。原料药的质量直接关系着药品的质量。长期以来,原料药在我国被纳入药品范畴,实行严格管理。新<药品管理法>有关“药品”的定义中不再包含“原料药”。有关原料药的管理,新<药品管理法>只规定“在审批药品时,对化学原料药一并审评审批”,“禁止使用未按照规定审评、审批的原料药、包装材料和容器生产药品”,依法查处“使用未经审评审批的原料药生产药品”。总体看,新<药品管理法>对于“原料药”管理的规定,过于原则、粗放。有关原料药的研制、生产、经营等要求,需要在<药品管理法实施条例>或者药品管理规章中予以进一步明确。

01关于原料药的基本定位

　　研究“原料药”管理,基础而首要的问题是科学定位“原料药”的基本属性,即“原料药”究竟是不是“药品”?按照原<药品管理法>,“原料药”属于“药品”,但严格说来,又不符合“药品”的定义:“药品,是指用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质”。因为所有的“药品”均可直接使用,但“原料药”不能直接使用,也没有“规定有适应症或者功能主治、用法和用量”。新<药品管理法>正本清源,恢复“原料药”的本质属性,将其从“药品”中剥离出来,这是对药品管理规律的尊重。如前所述,“原料药”是生产药品的重要物质。加强药品监管,必须坚持源头管理,对原料药(药品管理法有3处规定)、原料(药品管理法有6处规定)、辅料(药品管理法有9处规定)、包装材料(药品管理法有6处规定)、容器(药品管理法有6处规定)等进行管理。贯彻药品安全“四个最严”的要求,有必要对“原料药”依法严格管理。

　　由于新<药品管理法>有关“原料药”的规定过于原则、粗放,目前对于“原料药”如何管理,业界存在不同的认识。对于“原料药”的管理,有的主张“按照”药品进行管理。理由是,这次<药品管理法>在“药品”的定义中虽然删除了“原料药”,但不等于“原料药”就不是“药品”了,新<药品管理法>在列举中还删除了“疫苗、血液制品”等,但“疫苗、血液制品”不是药品吗?这种观点是错误的。因为“疫苗、血液制品”,符合“药品”的定义。而“原料药”是不符合“药品”的定义。有的主张“参照”药品进行管理。理由是“原料药”虽然不属于“药品”,但其是“最接近药品的物质”,“是药品生产中最关键的物质”,应当“参照”药品进行管理。这个观点需要研究。药品全面管理包括过程管理和要素管理。“原料药”在哪个方面可以“参照”药品管理,需要依法做出规定。新<药品注册管理办法>第十四条规定:“国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度。在审批药品制剂时,对化学原料药一并审评审批,对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。药品审评中心建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器信息登记平台,对相关登记信息进行公示,供相关申请人或者持有人选择,并在相关药品制剂注册申请审评时关联审评。”

　　笔者建议,可以借鉴<食品安全法>有关“食品相关产品”(包括用于食品的包装材料、容器、洗涤剂、消毒剂和用于食品生产经营的工具、设备)的立法先例,在药品管理领域创设“药品相关产品”的概念,将原料药、原料、辅料、包装材料、容器等作为“药品相关产品”,对其管理做出系统的制度安排,并根据其风险程度,实行分类管理,而不必简单套用“药品”管理制度。

02关于原料药的研制管理

　　长期以来,我国对于原料药实行注册管理。2015年8月9日印发的<国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见>对药用包装材料、药用辅料管理方式进行改革。该文件规定:“简化药品审批程序,完善药品再注册制度。实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批,将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”。

　　在总结药用包装材料、药用辅料管理方式改革经验的基础上,我国对原料药管理方式进行改革,2017年10月,中办国办印发<关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见>。该文件规定:“实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批,不再发放原料药批准文号,经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示,供相关企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责”。

　　新<药品管理法>坚持巩固药品审评审批制度改革成果,在第二十五条规定:“国务院药品监督管理部门在审批药品时,对化学原料药一并审评审批,对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评,对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准”。2019年7月15日,国家药监局发布<关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告>,该公告明确“在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的原料药、药用辅料、药包材适用于本公告要求”。新<药品注册管理办法><药品生产监督管理办法>实施后,应当按照新的管理办法对原料药进行管理。该办法公布后,业界对原料药管理有不同的理解。

　　第一,我国对原料药实行什么管理制度?是实行审批制,还是实行登记制?是实行关联审评审批制,还是实行一并审评审批制?新<药品管理法>规定“在审批药品时,对化学原料药一并审评审批”。新<药品注册管理办法>规定:“国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度。”近年来的不同文件有不同的规定。

　　笔者认为,目前我国对原料药仍然实行行政许可制度,与以往做法有所不同的是,目前原料药的行政许可与药品制剂的行政许可是“一并”进行的,“原料药”与“药品制剂”形成一定的“关联”关系,已保证原料药的使用符合药用要求,其“质量、安全及功能能够满足药品制剂的需要”,进一步增强“原料药”使用的针对性、科学性。行政许可制度的本质不在于是否发放注册证书,而在于是否经过许可就可以使用。“公告”曾明确“只给登记号”,似乎没有取得“登记号”,就不能作为“原料药”使用。新<药品注册登记管理办法>第四十一条规定:“药品审评中心在审评药品制剂注册申请时,对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求,在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息,供药品制剂注册申请人选择”。第四十四条明确:“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通过的,药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识,向社会公示相关信息。其中,化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签,化学原料药批准通知书中载明登记号;不予批准的,发给化学原料药不予批准通知书”。这一规定,导致有人对“登记号”“批准通知书”两者的法律性质和法律地位认知上的混乱。按照新<药品注册管理办>,“批准通知书”才是行政许可。“登记号”仅仅是相关登记“信息”之一。“批准通知书”上载明的“登记号”是行政许可事项的内容之一。应当特别强调的是,我国原料药的许可是一项独立的行政许可事项。原料药许可与药品许可“一并”进行,不等同于两者是一项许可,两者的申请主体、许可条件、许可材料要求等并不完全相同。“一并许可”并不是“一项许可”,而是“两项许可”。“原料药”的许可持有人和“药品”的许可持有人是不同的。

　　第二,在原料药领域,是否实行“药品上市许可持有人制度”?药品上市许可持有人制度是我国药品管理的基本制度。“原料药”不属于“药品”,不实行“药品上市许可持有人制度”在情在理。“药品上市许可持有人制度”已探索几年了,这一制度的核心是药品上市许可持有人对药品全生命周期依法承担“管理”责任。“药品上市许可持有人制度”与原有的药品管理制度相较,主要是持有人依法放开、委托生产依法放开、注册证书转让依法放开等。所以,有人追问:如果在原来的药品管理制度上增加注册申请人放开、委托生产放开,注册证书转让放开等规定,原来的制度是不是就等于或者近于“药品上市许可持有人制度”了?也就是说,在“原料药”领域,不采用“药品上市许可持有人制度”的形式,而采用“可以委托生产”的方式,是不是也能与“药品上市许可持有人制度”达到“异曲同工”“形异神似”的效果呢?在“原料药”领域,是否允许“委托生产”呢?笔者认为,“委托生产”是现代生产方式之一,其与风险产生有一定的关系,但不等于“委托生产”就一定会放大风险,关键在于对“委托生产”如何管理。在“原料药”领域,不应拒绝“委托生产”。

　　第三,对“原料药”是否实行“再注册制度”?行政许可制度包括许可机关、许可事项、许可程序、申报材料、许可期限、许可效力等。由于“原料药”实行许可制度,人们追问原料药是否存在有效期限以及是否需要再注册,则是自然的逻辑思维。新<药品注册管理办法>第十二条规定:“药品注册证书有效期为五年,药品注册证书有效期内持有人应当持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性,并在有效期届满前六个月申请药品再注册”。国家药监局4月30日发布的<化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定>(征求意见稿)第稿)第二十六条规定:“登记人应当在<化学原料药批准通知书>有效期届满前6个月申请再注册。境内生产化学原料药的再注册由登记人向省级药品监督管理部门提出,境外生产化学原料药的再注册由登记人向药品审评中心提出。化学原料药再注册获得批准后,应5日内在原辅包登记平台进行信息更新”。笔者认为,“原料药”不是“药品”,可以不设立“有效期限”,不实行“再注册制度”。因为原料药生产企业只要“按照核准的生产工艺组织生产,严格遵守药品生产质量管理规范,确保生产过程持续符合法定要求”,原料药的质量就能得到保证。可以通过加强原料药检查来强化企业的原料药质量管理。

03关于原料药的生产管理

　　2020年1月22日发布的<药品生产监督管理办法>对“原料药”的生产许可、执行质量管理规范、委托生产、接受检查等做出了相关规定:

　　一是原料药企业实行生产许可。新<药品生产监督管理办法>第三章“生产许可”第七条规定:“从事制剂、原料药、中药饮片生产活动,申请人应当按照本办法和国家药品监督管理局规定的申报资料要求,向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请”。

　　二是原料药企业执行药品生产质量管理规范(原料药质量管理规范)。新<药品生产监督管理办法>第三条第五款规定:“原料药生产企业应当按照核准的生产工艺组织生产,严格遵守药品生产质量管理规范,确保生产过程持续符合法定要求”。第三十三条规定:“经批准或者通过关联审评审批的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业,应当遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求,确保质量保证体系持续合规,接受药品上市许可持有人的质量审核,^”

　　三是不得委托生产。新<药品生产监督管理办法>第四十二条第四款规定:“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产,不得再行委托他人生产”。

　　四是赋予统一编码。新<药品生产监督管理办法>第七十四条第二款规定:“经批准或者关联审评审批的原料药、辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产场地、境外生产场地一并赋予统一编码”。

　　五是接受监管部门检查。新<药品生产监督管理办法>第三十三条规定:“经批准或者通过关联审评审批的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业,应当^,接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查”。

　　新<药品管理法>对“原料药”的生产没有明确做出规定。新<药品生产监督管理办法>做出了具体规定。这里有几个问题需要进一步确定:

　　一是执行药品质量管理规范的要求。过去,“原料药”属于“药品”范畴,“原料药”执行药品生产质量管理规范顺理成章。<药品生产质量管理规范>附录2规定了“原料药”。新<药品管理法><药品生产监督管理办法>施行后,应当制定独立的<原料药生产质量管理规范>。

　　二是原料药企业是否可以委托生产。新<药品生产监督管理办法>规定,“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产,不得再行委托他人生产”。这一规定与国际惯例不符,需要深入研究。从风险管理的角度看,原料药企业委托生产的风险一般不会高于疫苗的委托生产。

04关于原料药的经营管理

　　新<药品管理法>对原料药经营管理没有做出规定。新<药品管理法>施行前,由于原料药的管理属于药品管理的,原料药的销售需要取得药品经营许可证,且需要执行药品经营质量管理规范。

　　目前,新<药品经营监督管理办法>尚未出台。关于原料药的经营是否继续沿用原有管理制度,存在不同认识。有的主张继续执行经营许可制度,有的主张取消经营许可制度。笔者认为,设立、保留或者废止一项制度,应当充分论证其必要性和合理性。制度的设计要体现药品安全“四个最严”的要求,便于对药品全生命周期监管。建议建立独立的原料药经营许可制度,并确立符合原料药特点的经营管理制度。这样有利于对原料药进行追溯管理。

05关于原料药的使用管理

　　原料药的使用不同于药品的使用。严格说来,原料药的使用属于药品生产的范畴。新<药品管理法>关于原料药的使用,主要有两项规定:“禁止使用未按照规定审评、审批的原料药、包装材料和容器生产药品”,依法查处“使用未经审评审批的原料药生产药品”。新<药品生产监督管理办法>第三十二条规定:“从事药品生产活动,应当对使用的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等相关物料供应商或者生产企业进行审核,保证购进、使用符合法规要求”。应当严格执行药品原料采购制度和原料药使用管理制度。

06关于原料药的法律责任

　　原料药法律责任制度的设计,取决于原料药研制、生产、经营、进口环节有关各项义务的设定。新<药品管理法>仅在第一百二十四条对“使用未经审评审批的原料药生产药品”的法律责任做出了规定。新<药品生产监督管理办法>规定了有关原料药企业的相关义务,但对未履行相关义务如何处罚,没有作出具体规定。如原料药生产企业未按照核准的生产工艺组织生产、未严格遵守药品生产质量管理规范、委托他人生产、拒绝接受药品上市许可持有人的质量审核、拒绝接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查,目前均没有明确的法律责任约束。下一步,应当在<药品管理法实施条例>及其配套制度中予以补充完善。

　　近期,国家药监局发布<化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定>(征求意见稿),拟统一规范化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批,意义重大。建议在此基础上,制定<药品相关产品监督管理办法>,将药品相关产品的注册、生产、经营和使用等做出全面系统的规定,为保障药品质量安全作出新贡献。

■来源/食事药闻APP